|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Противотуберкулезные химиопрепаратыАктивностью в отношении M.tuberculosis обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре и механизму действия. В основу современных классификаций положена клиническая эффективность и переносимость противотуберкулезных препаратов. Наиболее распространенной является классификация, согласно которой все ПТП подразделяются на препараты I (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и II ряда (этионамид, протионамид, циклосерин, капреомицин, канамицин, амикацин, рифабутин, ципрофлоксацин, офлоксацин, парааминосалициловая кислота (ПАСК). В классификацию ПТП Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких (МСТБЛ) не включены капреомицин, амикацин, рифабутин и фторхинолоны, входящие в стандарты химиотерапии многих стран. Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезомI группа (препараты высокой эффективности): II группа (препараты средней эффективности): Стрептомицин, Канамицин, Виомицин, Циклосерин, Этамбутол, Этионамид, Протионамид, Пиразинамид. III группа (препараты низкой эффективности): Наиболее высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладают изониазид и рифампицин, поэтому стратегия современной химиотерапии пациентов с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании сочетания именно этих препаратов. Комбинирование изониазида и рифампицина с другими ПТП I ряда (пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) позволяет достичь излечения большинства пациентов. Наряду с комбинацией монокомпонентных средств применяются комбинированные ПТП, представляющие собой различные сочетания препаратов I ряда. Препараты II ряда, или резервные, используются для лечения полирезистентного туберкулеза. Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза, клинического течения, характера предыдущего лечения, чувствительности M.tuberculosis и переносимости ПТП пациентами. Свойства аминогликозидов и фторхинолонов, относящихся к ПТП, описаны выше (см. соотв. главы) и в этом разделе рассматриваться не будут. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ I РЯДАПрепараты гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК)Препараты ГИНК применяются в клинической практике с 1952 г. Известны следующие производные ГИНК: изониазид, фтивазид, метазид, опиниазид. ИзониазидМеханизм действияМеханизм действия связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке M.tuberculosis. Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя. При монотерапии изониазидом к нему быстро (в 70% случаев) развивается устойчивость. Спектр активностиИзониазид - самый эффективный из препаратов ГИНК при любой форме и локализации активного туберкулеза как у взрослых, так и у детей. Активность препарата в отношении атипичных микобактерий - ниже. ФармакокинетикаХорошо всасывается в ЖКТ, пиковые концентрации в крови достигаются через 1-3 ч после приема внутрь. Проходит через тканевые барьеры, проникая в клетки и все физиологические жидкости организма, в том числе в плевральную, СМЖ, асцитическую. Метаболизируется в печени, причем скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р-450. Среди людей различаются «быстрые инактиваторы», у которых период полувыведения препарата около 1 ч, и «медленные инактиваторы», с периодом полувыведения около 3 ч. Выводится преимущественно почками. Нежелательные реакцииПечень: гепатотоксичность, вплоть до изониазид-ассоциированного гепатита. Факторы риска: «медленные инактиваторы», прием алкоголя во время лечения, сочетание с рифампицином. Меры профилактики: контроль активности трансаминаз (2 раза в течение первого месяца, а затем ежемесячно). Нервная система: периферические полинейропатии, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз. Меры профилактики: обязательный прием пиридоксина в суточной дозе 60-100 мг. Эндокринная система: гинекомастия дисменорея у женщин, «кушингоид», гипергликемия. Аллергические реакции: сыпь, лихорадка. ЖКТ: дискомфорт в животе. Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у людей пожилого возраста. Местные реакции: флебит при в/в введении. Другие: острая передозировка - тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома, судороги. Меры помощи: промывание желудка, ИВЛ, в/в барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, бикарбонат натрия при развитии метаболического ацидоза. ПоказанияПрофилактика и лечение активного туберкулеза любой локализации (основной препарат) - только в сочетании с другими ПТП. ПротивопоказанияИндивидуальная непереносимость препарата. Эпилепсия. Тяжелые психозы. Склонность к судорожным припадкам. Полиомиелит в анамнезе. Токсический гепатит в анамнезе вследствие приема препаратов ГИНК. Острая печеночная и почечная недостаточность. ПредупрежденияБеременность. Изониазид проходит через плаценту. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К), задержка психо-моторного развития плода. Применять с осторожностью. Кормление грудью. Изониазид проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с таковыми в плазме крови. Возможно развитие гепатита и периферических невритов у ребенка. Применять с осторожностью. Педиатрия. У новорожденных вследствие незрелости ферментов печени возможно увеличение периода полувыведения изониазида. Нарушение функции почек. Риск токсичности повышается при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин). Нарушение функции печени. Возрастает риск гепатотоксичности. Лекарственные взаимодействияПри одновременном применении изониазида и стрептомицина замедляется их выведение с мочой. Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями препаратов. При сочетании с рифампицином увеличивается риск гепатотоксичности. Информация для пациентовПроконсультироваться с врачом при появлении кожного зуда, тошноты, рвоты, повышении температуры тела. В случае появления у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, сыпи, повышенной возбудимости, судорог необходимо обратиться к врачу. Употребление алкогольных напитков во время лечения изониазидом увеличивает риск возникновения гепатита. Все другие препараты ГИНК по основным параметрам сходны с изониазидом, но обладают меньшей клинической эффективностью и изучены гораздо меньше, чем изониазид, поэтому используются крайне редко. РифамициныК рифамицинам относятся рифампицин и рифабутин, обладающие широким спектром антибактериальной активности. Рифампицин относится к ПТП I ряда, рифабутин, внедренный в клиническую практику сравнительно недавно, входит в группу ПТП II ряда. РифампицинПолусинтетическое производное природного рифамицина SV. Применяется с начала 70-х годов. Обладает широким спектром активности и хорошими фармакокинетическими свойствами. Однако быстрое развитие устойчивости ограничивает показания к применению рифампицина. Преимущественно он должен использоваться при туберкулезе, атипичном микобактериозе и, в редких случаях, при тяжелых формах некоторых других инфекций, при которых неэффективно лечение альтернативными АМП. Механизм действияОбладает бактерицидным эффектом, является специфическим ингибитором синтеза РНК. Спектр активностиРифампицин - антибиотик широкого спектра действия с наиболее выраженной активностью в отношении микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий различных видов (за исключением M.fortuitum), грамположительных кокков. Действует на грамположительные микроорганизмы. Грамотрицательные кокки - N.meningitidis и N.gonorrhoeae (в том числе β-лактамазообразующие) - чувствительны, однако быстро приобретают устойчивость в процессе лечения. Рифампицин активен в отношении H.influenzae (в том числе устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу), H.ducreyi, B.pertussis, B.anthracis, L.monocytogenes, F.tularensis, легионелл, риккетсий. Представители семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие грамотрицательные бактерии (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenothrophomonas spp. и т.д.) нечувствительны. Рифампицин активен в отношении грамположительных анаэробов (включая C.difficile). ФармакокинетикаХорошо всасывается при приеме внутрь. Пища понижает биодоступность. Пик концентрации в плазме крови отмечается через 2 ч. Фармакокинетические показатели более стабильны при однократном приеме суточной дозы и длительности лечения более 10-14 дней. Создает эффективные концентрации в мокроте, слюне, назальном секрете, легких, плевральном и перитонеальном экссудатах, почках, печени. Хорошо проникает внутрь клеток. При туберкулезном менингите обнаруживается в СМЖ в эффективных концентрациях. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выводится из организма с желчью и с мочой, причем с увеличением дозы доля почечной экскреции возрастает. Период полувыведения - 1-4 ч. Нежелательные реакцииЖКТ: понижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (как правило, временные). Печень: повышение активности трансаминаз и уровня билирубина в крови; редко - лекарственный гепатит. Факторы риска: алкоголизм, заболевания печени, сочетание с другими гепатотоксичными препаратами. Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, отек Квинке; кожный синдром (в начале лечения), проявляющийся покраснением, зудом кожи лица и головы, слезотечением. Гриппоподобный синдром: головная боль, лихорадка, боль в костях (чаще развиваются при нерегулярном приеме). Гематологические реакции: тромбоцитопеническая пурпура (иногда с кровотечением при интермиттирующей терапии); нейтропения (чаще у пациентов, получающих рифампицин в комбинации с пиразинамидом и изониазидом). Почки: обратимая почечная недостаточность. ПоказанияЛечение туберкулеза (основной препарат, применять только в сочетании с другими ПТП в связи с быстрым развитием устойчивости). Профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных пациентов (в сочетании с азитромицином, ципрофлоксацином и др.). Лепра (в сочетании с клофазимином, дапсоном, этионамидом и др.). Тяжелые формы стафилококковой инфекции, вызванные MRSA (в сочетании с фузидиевой кислотой, ванкомицином и др.). Легионеллез (в сочетании с макролидами). Профилактика менингита у носителей менингококка, а также профилактика инфекций, вызванных H.influenzae типа B. Несмотря на широкие терапевтические возможности рифампицина, в каждом случае следует оценивать потенциальную пользу его назначения конкретному пациенту и риск распространения устойчивости и потери значения рифампицина в качестве основного ПТП, которому в настоящее время нет альтернативы. ПротивопоказанияИндивидуальная непереносимость препарата. Тяжелые заболевания печени. ПредупрежденияАллергия. Перекрестная с рифабутином. Беременность. С осторожностью применять при беременности в связи с установленными на животных тератогенными свойствами препарата. Кормление грудью. Проникает в грудное молоко в небольших количествах. Применять с большой осторожностью, только при отсутствии более безопасных альтернатив. Педиатрия. У новорожденных и недоношенных детей используется только по жизненным показаниям в связи с возрастной незрелостью ферментных систем печени. Гериатрия. У людей пожилого возраста должен применяться с осторожностью в связи с возможными возрастными изменениями функции печени. Нарушения функции печени. С осторожностью применять при указаниях на заболевания печени в анамнезе. Рифампицин противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени в связи с возрастанием риска гепатотоксичности. Алкоголизм. Возрастает риск гепатотоксичности. Лекарственные взаимодействияРифампицин является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома P-450; ускоряет метаболизм многих ЛС. Не рекомендуется одновременный прием рифампицина с непрямыми антикоагулянтами в связи с ослаблением их эффекта. При сочетанном применении рифампицина с пероральными контрацептивами уменьшается надежность последних. Рифампицин ослабляет эффект глюкокортикоидов. Рифампицин понижает концентрацию в плазме крови и укорачивает действие пероральных противодиабетических средств, дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, в меньшей степени - флуконазола. Пиразинамид понижает концентрацию рифампицина в плазме крови в результате воздействия на печеночный или почечный клиренс последнего. Информация для пациентовВнутрь рифампицин следует принимать за 1 ч до еды (или через 2 ч после еды). При приеме препарата внутрь необходимо строго следовать рекомендациям врача. Проконсультироваться с врачом при появлении сыпи, зуда, желудочно-кишечных расстройств, боли в области печени, желтухи и др. Во время лечения рифампицином возможно окрашивание в красно-оранжевый цвет мочи, слез, слюны, мокроты, контактных линз. РифабутинПроизводное природного рифамицина S. По многим свойствам сходен с рифампицином. Отличия:может действовать на некоторые штаммы (25-40%) M.tuberculosis, устойчивые к рифампицину; более активен в отношении атипичных микобактерий (комплекс M.avium-intracellulare, M.fortuitum); биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи; более длительный период полувыведения - 16-45 ч; может вызывать увеит (особенно при сочетании с кларитромицином); являясь более слабым, чем рифампицин, индуктором цитохрома Р-450, при одновременном применении ускоряет метаболизм и понижает концентрацию в крови: зидовудина, циклоспорина, пероральных контрацептивов, пероральных противодиабетических средств. Взаимодействие рифабутина с этамбутолом, пиразинамидом и теофиллином маловероятно; флуконазол и кларитромицин, ингибируя метаболизм рифабутина, повышают его концентрацию в крови; не применяется у детей до 14 лет, при беременности и кормлении грудью. ПоказанияТуберкулез различной локализации, вызванный рифампицинорезистентными, но чувствительными к рифабутину, штаммами M.tuberculosis (в сочетании с другими ПТП). Лечение инфекций, вызванных комплексом M.avium-intracellulare и другими атипичными микобактериями. Профилактика атипичных микобактериозов у пациентов с ВИЧ-инфекцией. ПротивопоказанияИндивидуальная непереносимость препарата. Тяжелые заболевания печени. Беременность. Кормление грудью. Возраст до 14 лет. ПредупрежденияАллергия. Перекрестная с рифампицином. Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам. Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью. Педиатрия. Не рекомендуется назначать рифабутин детям до 14 лет, так как его безопасность в соответствующих возрастных группах не установлена. Гериатрия. Следует учитывать возможные возрастные изменения функции печени и связанный с этим риск кумуляции и повышенной гепатотоксичности рифабутина. Информация для пациентовРифабутин можно принимать натощак, во время или после еды. Необходимо строго соблюдать режим лечения. Во время лечения возможно окрашивание в красновато-оранжевый цвет мочи, кожи, слез, слюны, пота, контактных линз. При возникновении увеита прием рифабутина следует временно прекратить. Проконсультироваться с врачом при появлении симптомов, свидетельствующих об ухудшении состояния. ПиразинамидПиразинамид - синтетический ПТП. Механизм действияОказывает слабое бактерицидное действие на M.tuberculosis, но выраженное «стерилизующее» действие, особенно внутри макрофагов и в очагах свежего воспаления. Действует на медленно размножающиеся микобактерии, в том числе располагающиеся вне- и внутриклеточно. На персистирующие формы наибольший эффект оказывает в кислой среде. Точный механизм действия не установлен. Спектр активностиАктивен в отношении M.tuberculosis. Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к пиразинамиду нетипична, но при монотерапии она развивается очень быстро. ФармакокинетикаХорошо всасывается в ЖКТ. Максимальный уровень в плазме крови достигается через 2-3 ч. Быстро проникает во все ткани и биологические жидкости организма. Метаболизируется преимущественно в печени. Большая часть продуктов метаболизма (70 %) выводится с мочой. Период полувыведения - 9-12 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Удаляется при гемодиализе. Нежелательные реакцииЖКТ: наиболее часто - тошнота и рвота. Нарушения обмена веществ: гиперурикемия, проявляющаяся артралгией и миалгией (в отличие от подагры поражаются как крупные, так и мелкие суставы); порфирия. Печень: повышение активности трансаминаз, дозозависимая гепатотоксичность. Гематологические реакции: тромбоцитопения, сидеробластная анемия с эритроидной гиперплазией. Другие: лекарственная лихорадка, дизурия. ПоказанияПиразинамид является одним из ПТП I ряда, применяемых для комбинированной терапии туберкулеза. ПротивопоказанияИндивидуальная непереносимость препарата. Тяжелые заболевания почек и печени. Подагра. Тяжелые нарушения функции ЖКТ. Гипотиреоз. Эпилепсия. Психозы. ПредупрежденияБеременность. Использовать с осторожностью. Кормление грудью. В небольших количествах проникает в грудное молоко. Использовать с осторожностью. Нарушения функции почек и печени. При тяжелых заболеваниях почек и печени пиразинамид противопоказан. Лекарственные взаимодействияПри сочетании пиразинамида с изониазидом и рифампицином противотуберкулезное действие усиливается. Пиразинамид усиливает бактерицидное действие фторхинолонов (офлоксацин, ломефлоксацин), применяемых при туберкулезе. Информация для пациентовСоблюдать режим лечения. Сообщать врачу обо всех новых симптомах. ЭтамбутолЭтамбутол - синтетический ПТП. Механизм действияАктивность этамбутола связана с ингибированием ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки микобактерий. Препарат оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий, эффект развивается через 1-2 дня. Спектр активностиЭтамбутол активен в отношении M.tuberculosis, а также ряда атипичных микобактерий (M.kansasii, M.avium, M.xenopi). Перекрестной устойчивости с другими ПТП не наблюдается. ФармакокинетикаХорошо всасывается в ЖКТ, максимальные концентрации в плазме крови создаются через 2-4 дня. Проникает в большинство тканей и биологических жидкостей организма, включая СМЖ. Внутриклеточная концентрация в 2 раза превышает внеклеточную. Долго циркулирует в крови за счет депонирования в эритроцитах. Выводится в основном почками как в неизмененном виде (около 50%), так и в виде метаболитов (8-15%). Часть этамбутола выводится ЖКТ в неизмененном виде. Период полувыведения - 3-4 ч, может увеличиваться при почечной недостаточности. Нежелательные реакцииНервная система: головокружение, ретробульбарный неврит, периферические полинейропатии, парестезии, депрессия. ЖКТ: тошнота, рвота. Аллергические реакции: сыпь и др. Другие: усиление кашля с увеличением количества мокроты. ПоказанияЭтамбутол - компонент нескольких схем химиотерапии туберкулеза, рекомендуемых в настоящее время. Препарат особенно показан при предполагаемой первичной резистентности к другим ПТП. ПротивопоказанияИндивидуальная непереносимость препарата. Неврит зрительного нерва любой этиологии. Катаракта. Диабетическая ретинопатия. Воспалительные заболевания глаз. Возраст до 2 лет. ПредупрежденияБеременность. Использовать с осторожностью. Кормление грудью. Использовать с осторожностью. Педиатрия. Не назначать этамбутол детям до 2-3 лет вследствие невозможности адекватного контроля зрения. Гериатрия. В связи с возрастными изменениями функции почек может потребоваться уменьшение дозы. Нарушение функции почек. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы. Лекарственные взаимодействияПри одновременном сочетании с препаратами ГИНК этамбутол замедляет развитие устойчивости микобактерий туберкулеза к ним. Не рекомендуется одновременное применение этамбутола с этионамидом ввиду их фармакологического антагонизма. Информация для пациентовВ период лечения необходимо контролировать остроту зрения. При нарушениях зрения немедленно сообщить врачу. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ II РЯДАЦиклосеринОдин из первых природных АМП. Применяется с 50-х годов. В настоящее время его получают синтетическим путем. Механизм действияЯвляется конкурентным антагонистом D-аланина. Ингибирует ферменты, ответственные за синтез этой аминокислоты в бактериальной клетке. В зависимости от концентрации может проявлять как бактериостатический, так и бактерицидный эффект. Спектр активностиЦиклосерин активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, спирохет, риккетсий. Однако практическое значение имеет лишь чувствительность к циклосерину M.tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий. Устойчивость M.tuberculosis к циклосерину развивается относительно редко, даже при длительном лечении; после 6 мес терапии обнаруживается до 20-30% устойчивых штаммов. Перекрестной устойчивости с другими ПТП не выявлено. ФармакокинетикаПрактически полностью всасывается при приеме внутрь, создавая достаточно высокие дозозависимые концентрации в крови. При повторных приемах возможна кумуляция. Хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Терапевтические уровни отмечаются в мокроте, слизистой оболочке бронхиального дерева, легочной ткани, плевральной и брюшной полостях, лимфатических узлах. Проходит через ГЭБ, плаценту и проникает в грудное молоко. Частично метаболизируется в печени. Выводится из организма почками путем клубочковой фильтрации, преимущественно в активной форме. Период полувыведения - около 10 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Удаляется при гемодиализе. Нежелательные реакцииЦНС (нейротоксические реакции составляют до 75% всех нежелательных реакций при лечении циклосерином и могут отмечаться у 30% пациентов): головная боль, головокружение, дезориентация, сонливость, раздражительность; в тяжелых случаях - нарушение зрения, депрессия, психоз, эпилептические судороги. Меры профилактики: применение в суточной дозе не более 1,0 г, контроль концентрации препарата в крови (не более 25-30 мг/л), применение пиридоксина. Меры помощи: назначение седативных и противосудорожных препаратов. ЖКТ: тошнота, потеря аппетита, диарея, запор. Реакция бактериолиза: гипертермия, увеличение количества мокроты, повышение СОЭ, лейкоцитоз. Аллергические реакции: редко - сыпь и др. ПоказанияТуберкулез (легочный и внелегочный) - на всех стадиях и при всех формах заболевания. Хронические формы туберкулеза, вызываемые микобактериями, устойчивыми к другим ПТП. Атипичные микобактериозы, вызываемые комплексом M.avium-intracellulare, M.xenopi и др. Перекрестной устойчивости к циклосерину и др. ПТП у множественнорезистентных микобактерий не наблюдается. При использовании циклосерина в составе комбинированной терапии для лечения устойчивых форм туберкулеза резистентность к нему развивается очень медленно. ПротивопоказанияБеременность. Кормление грудью. Почечная недостаточность. Индивидуальная непереносимость препарата. Психозы. Эпилепсия. ПредупрежденияБеременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам. Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью. Педиатрия. В связи с высокой токсичностью необходимо соблюдать осторожность при использовании у детей. Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции почек у людей пожилого возраста увеличивается риск кумуляции и токсичности циклосерина. Может потребоваться коррекция дозы. Нарушения функции почек. Циклосерин экскретируется почками преимущественно в неизмененном виде. При почечной недостаточности в связи с кумуляцией препарата возрастает риск нейротоксичности, поэтому при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин циклосерин противопоказан. Лекарственные взаимодействияПри сочетании циклосерина с изониазидом и/или этионамидом возрастает риск нейротоксичности. Риск тяжелых нейротоксических реакций повышается при одновременном приеме других ЛС с нейротоксическим действием, алкоголя и кофеина. Информация для пациентовПрепарат можно принимать натощак или во время еды (особенно при появлении дискомфорта в животе). Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность лечения. После приема первой таблетки наблюдать за ее переносимостью (головная боль, сонливость, головокружение, реакции со стороны ЖКТ и др.). Вторую и третью таблетки в последующие два дня можно принимать лишь при отсутствии каких-либо нежелательных реакций. Увеличивать дозу до полной суточной можно только при тщательном наблюдении врача. Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки. Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы. Этионамид и протионамидЭтионамид и протионамид - близкие по структуре синтетические препараты, являются производными изоникотиновой кислоты. Протионамид несколько лучше переносится. Механизм действияОказывают бактериостатическое действие, механизм которого не выяснен. Достаточно активны, особенно в кислой среде, в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий туберкулеза, расположенных вне- и внутриклеточно. Усиливают фагоцитоз в очаге специфического воспаления, тормозят развитие устойчивости к другим ПТП и обладают синергизмом по отношению к ним. Спектр активностиДействуют на M.tuberculosis, в более высоких концентрациях - на M.leprae и некоторые атипичные микобактерии. У микобактерий отмечается перекрестная устойчивость к обоим препаратам. ФармакокинетикаХорошо всасываются при приеме внутрь и распределяются во все ткани и жидкости организма, включая СМЖ. Препараты называют «проникающими» за их способность поступать в полости и инкапсулированные образования. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками. Период полувыведения - 2-3 ч. Нежелательные реакцииЖКТ: анорексия, тошнота, неприятный вкус во рту, отрыжка с тухлым запахом, саливация, рвота. ЦНС: сонливость, галлюцинации, депрессия. Печень: гепатотоксические реакции вплоть до развития гепатита. ПоказанияЛечение туберкулеза (только при неэффективности других ПТП). ПротивопоказанияОстрый гастрит. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Язвенный колит. Цирроз печени и другие заболевания печени в фазе обострения. Беременность. Индивидуальная непереносимость препарата. Возраст до 14 лет. ПредупрежденияБеременность. Проходят через плаценту. При беременности противопоказаны. Кормление грудью. Данных о проникновении в грудное молоко нет. Применять с осторожностью. Педиатрия. Не рекомендуется назначать детям до 14 лет. Нарушения функции печени. При патологии печени возрастает риск гепатотоксичности. Лекарственные взаимодействияПри назначении в сочетании с изониазидом и рифампицином увеличивается вероятность токсических поражений печени, а в сочетании с циклосерином - учащение судорог. Информация для пациентовЭтионамид лучше переносится, если его принимать с апельсиновым соком или молоком, желательно перед сном. В период лечения нельзя употреблять алкогольные напитки. Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы. Парааминосалициловая кислота (ПАСК)Применяется в клинике с 40-х годов в виде натриевой или кальциевой соли. Механизм действияВ основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с ПАБК, являющейся фактором роста M.tuberculosis. ПАСК действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно. Спектр активностиПАСК активна только в отношении M.tuberculosis. Не действует на другие микобактерии. ФармакокинетикаХорошо всасывается при приеме внутрь, но раздражает слизистую оболочку ЖКТ. Метаболизируется в печени и частично в желудке. Экскретируется с мочой. Период полувыведения - 30 мин. Нежелательные реакцииЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе. Аллергические реакции: сыпь и др. Печень: повышение активности трансаминаз, нарушение синтеза протромбина. Другие: гипокалиемия, агранулоцитоз, гипотиреоз, кристаллурия. ПоказанияПАСК используют в случае непереносимости других ПТП или множественной устойчивости микобактерий. ПротивопоказанияТяжелые заболевания почек и печени. Амилоидоз. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Неконтролируемая сердечная недостаточность. Индивидуальная непереносимость препарата. Беременность. Кормление грудью. ПредупрежденияБеременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам. Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью. Нарушение функции печени и почек. Избегать назначения ПАСК пациентам с тяжелыми заболеваниями печени и почек. Лекарственные взаимодействияПАСК повышает концентрацию изониазида в крови вследствие конкуренции за общие пути метаболизма. Нарушает всасывание рифампицина, эритромицина, линкомицина. Нарушает усвоение витамина B12, вследствие чего возможно развитие анемии при тяжелом туберкулезе. Информация для пациентовТаблетки следует принимать с молоком, щелочной минеральной водой или 0,5% раствором питьевой соды. Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы. ТиоацетазонТиоацетазон был разработан в конце 40-х годов. В настоящее время в связи с высокой токсичностью применяется ограниченно. Механизм действияОказывает бактериостатическое действие, связанное со способностью образовывать комплексные соли с медью. В малых дозах усиливает фагоцитоз. Спектр активностиАктивен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры. В некоторых регионах мира штаммы микобактерий обладают природной устойчивостью. Возможна перекрестная устойчивость с этионамидом и протионамидом. ФармакокинетикаХорошо всасывается в ЖКТ. Примерно 1/3 выводится с мочой в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется. Период полувыведения - 13 ч. Нежелательные реакцииПечень: гепатотоксические реакции, вплоть до гепатита. Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Аллергические реакции: сыпь, эксфолиативные дерматиты и др. ПоказанияПрименяется в качестве резервного ПТП в странах с низким уровнем финансирования здравоохранения, поскольку является самым дешевым среди всех туберкулостатиков. ПротивопоказанияТяжелые заболевания ЖКТ. Тяжелые заболевания печени или почек. Патология кроветворения. Сахарный диабет. Беременность. Кормление грудью. ПредупрежденияБеременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам. Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью. Информация для пациентовСоблюдать предписанный режим. Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы. КапреомицинПриродный АМП полипептидной структуры. Механизм действияКапреомицин оказывает бактериостатическое действие. Спектр активностиАктивен только в отношении M.tuberculosis. Микобактерии, устойчивые к капреомицину, как правило, устойчивы к канамицину, в некоторых случаях и к амикацину. Не отмечается перекрестной устойчивости со стрептомицином. ФармакокинетикаПлохо всасывается в ЖКТ. При в/м введении пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются через 1-2 ч. Не проходит через ГЭБ. Проникает через плаценту. Не метаболизируется, выводится почками в активном состоянии. Период полувыведения - 4-6 ч. Нежелательные реакцииПочки: почечная недостаточность. Ототоксичность: звон в ушах, ослабление слуха. ЦНС: головокружение, нервно-мышечная блокада. Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия. Местные реакции: боль в месте инъекции, инфильтраты, стерильные абсцессы. ПоказанияПрименяется как резервный ПТП при развитии устойчивости к препаратам I ряда или их плохой переносимости. ПротивопоказанияИндивидуальная непереносимость препарата. Беременность. Кормление грудью. Детский возраст. ПредупрежденияБеременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам. Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью. Педиатрия. Безопасность у детей не установлена. Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции почек может потребоваться коррекция дозы. Нарушение функции почек. При почечной недостаточности возрастает риск нефротоксичности. Необходима коррекция дозы. Заболевания ЦНС. У пациентов с миастенией и паркинсонизмом возрастает риск развития нервно-мышечной блокады. Лекарственные взаимодействияНефротоксичность капреомицина увеличивается при сочетании с аминогликозидами и полимиксинами. Ототоксичность капреомицина возрастает при сочетании с аминогликозидами, полимиксинами, фуросемидом, этакриновой кислотой. Информация для пациентовПроконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы. Комбинированные противотуберкулезные препаратыВ настоящее время используется ряд комбинированных ПТП. Создание части из них обусловлено рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии туберкулеза, включающей две фазы лечения: начальную и фазу продолжения. Комбинированные ПТП представляют различные сочетания препаратов I ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида, этамбутола. Использование комбинированных ПТП наиболее оправданно в период амбулаторного лечения и у пациентов, которые высказывают опасение или недоверие к приему большого числа таблеток. При приеме комбинированных ПТП следует помнить об особенностях нежелательного действия каждого из компонентов и возможности суммирования нежелательных реакций. Комбинированные ПТП следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, людям пожилого возраста. В процессе лечения необходим контроль за функцией печени, уровнем мочевой кислоты в плазме крови, зрением. Таблица. Противотуберкулезные препараты.
|
МНН | Лекформа ЛС | F (внутрь), % |
Т½, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
---|---|---|---|---|---|
Изониазид | Табл. 0,1 г; 0,15 г; 0,2 г; 0,3 г Р-р д/ин. 10 % в амп. по 5 мл |
80-90 | 1-4 | Внутрь Взрослые: 4-6 мг/кг/сут в один прием; при туберкулезном менингите - 10 мг/кг/сут Дети: 10-15 мг/кг/сут (но не более 0,3 г/сут) в 1-2 приема Парентерально Взрослые: 0,2-0,3 г/сут в одно введение Дети: 10-15 мг/кг/сут (но не более 0,3 г/сут) в 1-2 введения |
Один из наиболее эффективных ПТП I ряда. Действует бактерицидно на микобактерии в стадии размножения, бактериостатически - в стадии покоя. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: нейротоксические. Необходимо профилактическое применение пиридоксина |
Метазид | Табл. 0,1 г; 0,3 г; 0,5 г | НД | НД | Внутрь Взрослые: 0,5 г каждые 12 ч Дети: 20-30 мг/кг/сут в 2-3 приема |
Аналог изониазида. Менее эффективен |
Опиниазид | Р-р д/ин. 5 % | НД | НД | Парентерально Взрослые: 0,5 г каждые 6-12 ч Эндобронхиально Взрослые: 2-3 мл 5 % р-ра |
Аналог изониазида. Менее эффективен |
Фтивазид | Табл. 0,1 г; 0,3 г; 0,5 г | НД | НД | Внутрь Взрослые: 0,5 г каждые 8-12 ч Дети: 20-40 мг/кг/сут в 3 приема (но не более 1,5 г/сут) |
Аналог изониазида. Менее эффективен |
Рифампицин | Капс. 0,15 г; 0,3 г; 0,45 г Табл. 0,15 г; 0,32 г; 0,45 г; 0,6 г Пор. д/ин. 0,15 г; 0,6 г во флак. |
95 | 1-4 | Внутрь Взрослые и дети: 10-20 мг/кг/сут (но не более 0,6 г/сут) в один прием за 1 ч до еды Внутивенно Взрослые: 0,45-0,6 г/сут в одно введение. Дети: 10-20 мг/кг/сут в одно введение. |
Один из наиболее активных ПТП I ряда. Бактерицидное действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: гепатотоксические. Может окрашивать мочу, мокроту и слюну в красный цвет. Имеет клинически значимые взаимодействия со многими ЛС (см. текст и раздел «Лекарственные взаимодействия») |
Рифабутин | Капс. 0,15 г | 95-100 | 16-45 | Внутрь Взрослые: 0,15-0,6 г/сут в один прием |
ПТП II ряда. По структуре и свойствам близок к рифампицину. Отличия: - более активен в отношении атипичных микобак- терий; - биодоступность не зависит от приема пищи; - может вызывать увеит; - взаимодействует с меньшим числом ЛС; - не применяется у детей до 14 лет |
Пиразинамид | Табл. 0,5 г; 0,75 г | 80-90 | 9-12 | Внутрь Взрослые: 1,5-2,0 г/сут в один прием ежедневно или 2,0-2,5 г/сут ґ 3 раза в неделю Дети: 20-40 мг/кг/сут в один прием |
ПТП I ряда со средней эффективностью. Слабый бактерицидный эффект. Выраженное «стерилизующее» действие. Низкая токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные |
Этамбутол | Табл. 0,1 г; 0,2 г; 0,4 г; 0,6 г; 0,8 г; 1,0 г | 75-80 | 3-4 | Внутрь Взрослые: 15-20 мг/кг/сут в один прием ежедневно или 30 мг/кг/сут ґ 3 раза в неделю Дети: 15-25 мг/кг/сут (но не более 2,5 г/сут) в один прием |
ПТП I ряда со средней эффективностью. Оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий. Низкая токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные и нарушения зрения (необходим контроль зрения) |
Циклосерин | Капс. 0,25 г Табл. 0,25 г |
70-90 | 10 | Внутрь Взрослые: 0,25 г каждые 12 ч в течение 2 нед, далее 10-20 мг/кг/сут в 2 приема Дети: 10-20 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в 2 приема |
ПТП II ряда со средней эффективностью. Бактериостатический или бактерицидный эффект, в зависимости от концентрации. Высокая токсичность. Наиболее частые НР: нейротоксические и желудочно-кишечные |
Этионамид, протионамид |
Драже 0,25 г Табл. 0,25 г |
НД | 2-3 | Внутрь Взрослые и дети: 15-20 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в 1-3 приема |
ПТП II ряда со средней эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные и гепатотоксические. Не назначаются детям до 14 лет |
ПАСК | Гран. д/приема внутрь Табл. 0,5 г |
НД | 0,5 | Внутрь Взрослые: 10-12 г/сут в 3-4 приема Дети: 200-300 мг/кг/сут (дно не более 12 г/сут) в 2-3 приема Рекомендуется начинать с малых доз и постепенно их увеличивать |
ПТП II ряда с умеренной эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Плохо переносится из-за частых НР со стороны ЖКТ |
Тиоацетазон | Табл. 10 мг; 25 мг; 50 мг | НД | 13 | Внутрь Взрослые: 2,5 мг/кг/сут в один прием Дети: 4 мг/кг/сут в один прием |
ПТП II ряда с низкой эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: гепатотоксические, желудочно-кишечные и гематологические |
Капреомицин | Пор. лиоф. д/ин. 1,0 г | - | 4-6 | В/м Взрослые и дети: 15-30 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в одно введение |
ПТП II ряда (не входит в классификацию МСТБЛ). Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: нефротоксические и ототоксические |
Комбинированные препараты | |||||
Рифампицин / изониазид / пиразинамид |
Табл. 0,12 г + 0,05 г + 0,3 г |
НД | НД | Внутрь Взрослые: менее 40 кг - 3 табл. в сутки; 40-49 кг - 4 табл. в сутки; 50-64 кг - 5 табл. в сутки; от 65 кг - 6 табл. в сутки; в один прием за 1 ч до еды |
Синергидное действие. Выраженный бактерицидный и «стерилизующий» эффект. Используется в I фазе терапии туберкулеза. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия (рифампцин) |
Этамбутол / изониазид / рифампицин |
Табл. 0,3 г + 0,075 г + 0,15 г |
НД | 3 | Внутрь Взрослые: 40-49 кг - 3 табл. в сутки; от 50 кг - 4-5 табл. в сутки; в один прием за 1 ч до еды |
Синергидное действие. Может применяться для интенсивных и длительных курсов. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Необходим контроль зрения (этамбутол + изониазид) |
Этамбутол / изониазид / рифампицин / пиразинамид |
Табл. 0,225 г + 0,062 г + 0,12 г+ 0,3 г |
НД | НД | Внутрь Взрослые: 1 табл./10 кг/сут Макс. суточная доза - 5 табл. |
Синергидное действие. Применяется в I (интенсивной) фазе терапии туберкулеза. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Необходим контроль зрения |
Рифампицин / изониазид |
Табл. 0,15 г + 0,1 г Табл. 0,3 г + 0,15 г |
НД | НД | Внутрь Взрослые: 0,45-0,6 г/сут (в пересчете на рифампицин) в один прием за 1 ч до еды |
Синергидное действие. Возможна суммация гепатотоксичности компонентов |
Рифампицин / изониазид / пиридоксин |
Табл. 0,15 г + 0,1 г + 0,01 г |
НД | НД | Внутрь Взрослые: 3-4 табл. в сутки в один прием за 1 ч до еды |
Синергидное действие изониазида и рифампицина. Возможна суммация гепатотоксичности изониазида и рифампицина. Пиридоксин предупреждает развитие НР |
Изониазид / этамбутол |
Табл. 0,15 г + 0,4 г |
НД | НД | Внутрь Взрослые: 5-10 мг/кг/сут (по изониазиду) в один прием. |
Сочетание изониазида и этамбутола усиливает противотуберкулезный эффект и замедляет развитие устойчивости микобактерий |
Изониазид / пиразинамид |
Табл. 0,15 г + 0,5 г |
НД | НД | Внутрь Взрослые: 5-10 мг/кг/сут (по изониазиду) в один прием |
Усиление бактерицидного эффекта. «Стерилизующее» действие |
* При нормальной функции почек
НД - нет данных
© 2000-2007 НИИАХ СГМА |