Раздел II

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

14-ЧЛЕННЫЕ МАКРОЛИДЫ


ОЛЕАНДОМИЦИН

Природный 14-членный макролид, близкий по химической структуре к эритромицину (рис. 12). Олеандомицин впервые был выделен в 1954 году из грибка Streptomyces antibioticus. Хорошо растворяется в воде. Более устойчив в кислой среде, чем эритромицин.


Химическая структура олеандомицина

Рис. 12. Химическая структура олеандомицина



Антимикробная активность

По спектру антимикробной активности in vitro олеандомицин близок к эритромицину, но менее активен против большинства микроорганизмов, исключая H.influenzae (табл. 24). Как правило, у микрофлоры существует перекрестная резистентность к эритромицину и олеандомицину.


Таблица 24. Антимикробная активность олеандомицина в сравнении с эритромицином (МПК in vitro).

Сводные данные A. Bryskir, J.P. Butzler (1997) [212]

Микроорганизм Олеандомицин Эритромицин
S.aureus 0,25-4 0,1-1
S.pyogenes 0,1-1 0,01-0,25
S.pneumoniae 0,1-2 0,01-0,25
E.faecalis 2-4 0,5-4
N.gonorrhoeae 2-4 0,5-2
N.meningitidis 2-4 0,25-2
H.influenzae 0,1-2 0,5-8
E.coli R 8-32
Salmonella spp. R 2-16
Shigella spp. R 0,5-4

R - полная резистентность

Характер действия олеандомицина на микробную клетку в большинстве случаев является бактериостатическим. Только в очень больших концентрациях против высокочувствительных штаммов олеандомицин может проявлять бактерицидный эффект. В процессе клинического применения к нему довольно быстро развивается устойчивость микрофлоры. Существенным недостатком олеандомицина по сравнению с эритромицином и другими макролидами является то, что он не действует на внутриклеточных возбудителей [212].

По сравнению с другими 14-членными макролидами олеандомицин меньше влияет на функцию нейтрофилов, в частности, не ингибирует образование оксидант [75].


Фармакокинетика

Олеандомицин в виде фосфата применяется внутрь и внутривенно. Кроме того, существует триацетиловый эфир олеандомицина - тролеандомицин, предназначенный для перорального приема. После всасывания в кишечнике тролеандомицин гидролизуется с высвобождением активного олеандомицина.

Олеандомицина фосфат плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому характеризуется низкой биодоступностью при приеме внутрь. Пиковая концентрация в крови после приема 500 мг препарата составляет 0,8 мг/л. В то же время тролеандомицин, имеющий более высокую растворимость в липидах, обладает, соответственно, и улучшенной биодоступностью. После приема его внутрь в дозе 500 мг пиковая концентрация в крови, регистрируемая через 1 час, достигает 2,0 мг/л, а после приема 1 г она составляет 4 мг/л.

Олеандомицин хорошо распределяется в организме, достигая высоких и довольно стабильных концентраций во многих органах и средах, включая экссудат среднего уха, аденоиды, бронхиальный секрет и кожу [7]. Метаболизм препарата осуществляется в печени. Экскреция метаболитов и неизмененного олеандомицина осуществляется, главным образом, с желчью, где создаются довольно высокие концентрации активного препарата, в 10-15 раз превышающие его сывороточные уровни. С мочой выделяется только 10% антибиотика при использовании олеандомицина фосфата и 20% - при назначении тролеандомицина. Период полувыведения по разным данным составляет от 1 до 4,2 часа [6,212].


Нежелательные реакции

Олеандомицин чаще, чем эритромицин, вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта - потерю аппетита, тошноту, рвоту, диарею. Инъекционная лекарственная форма обладает выраженным местнораздражающим действием. Внутримышечное введение крайне болезненно, при внутривенном часто отмечаются флебиты.

При применении тролеандомицина в течение 2 недель и более примерно у одной трети пациентов наблюдаются гепатотоксические реакции, в основном в виде холестатического гепатита, который проявляется желтухой и изменением фукциональных печеночных тестов. Группой риска в данном случае являются женщины, принимающие оральные контрацептивы. После отмены препарата функция печени восстанавливается.


Лекарственные взаимодействия

Тролеандомицин является одним из наиболее сильных ингибиторов микросомальной системы цитохрома Р450 и поэтому блокирует печеночный метаболизм многих лекарственных препаратов, назначаемых одновременно с ним [96].

На примере тролеандомицина впервые было показано клинически значимое взаимодействие макролидов с алкалоидами спорыньи - увеличение опасности развития "эрготизма". Тролеандомицин значительно повышает концентрацию в крови теофиллина, карбамазепина, триазолама, что является фактором возрастания риска токсичности этих препаратов.

Тролеандомицин увеличивает период полувыведения преднизолона и метилпреднизолона, что ранее использовалось при терапии бронхиальной астмы, так как считалось, что при назначении данного антибиотика можно снизить дозу глюкокортикоидов [244].

Олеандомицин в меньшей степени влияет на активность цитохрома Р450 и практически не взамодействует с другими лекарствами.


Клиническое применение

В настоящее время олеандомицин и тролеандомицин практически вытеснены из клинической практики другими макролидами и используются крайне редко.


Формы выпуска и дозировка

Олеандомицин выпускается в таблетках по 0,125 и 0,25 г (производители - Россия, Болгария).

Взрослым назначается внутрь по 0,25-0,5 г 4 раза в день.

Детям:


Резюме

Природный 14-членный макролид олеандомицин и его эфир тролеандомицин являются устаревшими препаратами. Они не имеют никаких преимуществ перед эритромицином и, как правило, хуже переносятся. Это в полной мере относится и к популярной в нашей стране комбинации олеандомицина с тетрациклином в соотношении 1:2, известной под названиями олететрин и тетраолеан.


РОКСИТРОМИЦИН

Рокситромицин - первый полусинтетический 14-членный макролид "новой" генерации. Разработан фармацевтической компанией Roussel Uclaf (Франция). В клиническую практику внедрен в 1987 году. Является производным эритромицина А, в химическом отношении представляет собой эритромицин-9-О-2-метокси-этокси-метил оксим (рис. 13). Структурные особенности рокситромицина, отличающие его от эритромицина, придают ему более высокую кислотоустойчивость, улучшенные фармакокинетические и микробиологические параметры.


Химическая структура рокситромицина

Рис. 13. Химическая структура рокситромицина



Особенности антибактериального действия

Подобно всем другим макролидным антибиотикам рокситромицин реализует свое антибактериальное действие путем связывания с 50S-субъединицей рибосомы микробной клетки и нарушения синтеза белка. При этом установлено, что его аффинитет к участку связывания меньше, чем у эритромицина [245]. Однако этот "недостаток" компенсируется более высокими концентрациями рокситромицина в тканях и жидкостях организма, которые достигаются благодаря улучшенным параметрам его абсорбции и распределения.


Спектр активности

По спектру антимикробной активности рокситромицин не имеет существенных отличий от эритромицина (табл. 25).


Таблица 25. Сравнение активности рокситромицина и эритромицина против некоторых микроорганизмов.

По A. Bauernfeind (1993) [26]; S. Kohno и соавт. (1993) [246]

Микроорганизм
(число штаммов)
Антибиотик МПК*, мг/л
диапазон 50% 90%
S.aureus (35) Рокситромицин 0,39->50 0,78 >50
Эритромицин 0,1->50 0,2 >50
S.pyogenes (22) Рокситромицин 0,03-0,13 0,03 0,06
Эритромицин 0,03-0,06 0,03 0,06
S.agalactiae (38) Рокситромицин 0,1-6,25 0,1 0,2
Эритромицин <0,025-3,13 <0,025 0,05
S.pneumoniae (32) Рокситромицин 0,05->50 0,1 12,5
Эритромицин <0,025->50 <0,025 3,13
E.faecalis (34) Рокситромицин 0,39->50 3,13 >50
Эритромицин 0,1->50 0,78 >50
M.catarrhalis (32) Рокситромицин 0,05->50 0,1 6,25
Эритромицин <0,025->50 <0,025 3,13
N.gonorrhoeae (9) Рокситромицин 0,06-1 0,13 1
Эритромицин 0,03-0,25 0,06 0,5
H.influenzae (33) Рокситромицин 3,13-12,5 3,13 12,5
Эритромицин 0,78-6,25 1,56 3,13
B.fragilis (41) Рокситромицин 0,2->50 0,39 >50
Эритромицин 0,2->50 0,39 >50
L.pneumophila (32) Рокситромицин <0,03-0,25 0,0625 0,125
Эритромицин <0,03-0,25 0,0625 0,25
M.pneumoniae (20) Рокситромицин 0,004-0,0625 0,008 0,0312
Эритромицин <0,004-0,008 0,004 0,008

* МКП - минимальная подавляющая концентрация

Грамположительные кокки

Рокситромицин проявляет различную по выраженности активность in vitro против метициллинчувствительных штаммов S.aureus, несколько уступая в этом отношении эритромицину. В то же время практически не действует на MRSA, S.epidermidis, S.haemolyticus и S.hominis [247]. Активность рокситромицина против S.pyogenes примерно такая же, как у эритромицина. На пневмококк рокситромицин действует слабее, чем эритромицин.

Грамположительные палочки

Также как и эритромицин, рокситромицин активен против L.monocytogenes и C.diphtheriae

Грамотрицательные кокки

Рокситромицин высоко активен против M.catarrhalis. По действию на N.gonorrhoeae он несколько уступает эритромицину.

Грамотрицательные палочки

К рокситромицину чувствительны H.ducreyi, B.pertussis, Legionella spp., C.jejuni. По активности против Н.pylori он превосходит эритромицин и почти не уступает кларитромицину [248,249]. Активность рокситромицина в отношении H.influenzае ниже, чем у эритромицина, причем некоторые штаммы данного микроорганизма к нему полностью резистентны.

Так же, как и эритромицин, рокситромицин практически не действует на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.

Хламидии, микоплазмы

Рокситромицин высоко активен против M.pneumoniae и C.pneumoniae. По действию на C.trachomatis и U.urealylicum он превосходит эритромицин, тетрациклин и доксициклин [250,251]. Отдельные штаммы C.psittaci могут быть более чувствительны к рокситромицину, чем к эритромицину. Подобно эритромицину рокситромицин малоактивен против M.hominis [35].

Спирохеты

Отмечен хороший эффект рокситромицина в отношении B.burgdorferi (МПК 0,03-0,25 мг/л) и синергизм при сочетании с миноциклином [252].

Атипичные микобактерии

По сравнению с эритромицином рокситромицин лучше действует на M.avium-комплекс причем выявлен его синергизм с этамбутолом [253].

Простейшие

Рокситромицин является одним из немногих макролидов, активных против T.gondii и Cryptosporidium spp. Отмечен синергизм при сочетании его с сульфадиазином или пириметамином [254].


Резистентность микрофлоры

Как уже было отмечено ранее, главным механизмом развития резистентности бактерий к 14-членным макролидам является модификация мишени связывания антибиотика на уровне рибосомы. Поэтому микроорганизмы, выработавшие резистентность к эритромицину, являются устойчивыми и к рокситромицину.


Постантибиотический эффект

Рокситромицин обладает постантибиотическим эффектом против таких возбудителей, как S.aureus, S.pyogenes, S.pneumoniae и H.influenzae [255]. Длительность постантибиотического эффекта рокситромицина примерно такая же, как у эритромицина, но несколько короче, чем у спирамицина и джосамицина [256].

Рокситромицину присущ также постантибиотический суб-МПК эффект, благодаря которому антибиотик способен снижать степень вирулентности некоторых микроорганизмов. Показано, в частности, что в условиях влияния субингибирующих концентраций препарата in vitro тормозится выработка коагулазы, лецитиназы, дезоксирибонуклеазы и b-гемолизина золотистым стафилококком [257].


Влияние на нейтрофилы

Рокситромицин так же, как и другие макролиды, способен изменять некоторые функции нейтрофилов. Показано, в частности, что он усиливает фагоцитоз и киллинг золотистого стафилококка, ингибирует окислительный "взрыв" [71,75].


Противовоспалительное действие

Данные некоторых работ свидетельствуют о противовоспалительной активности рокситромицина, которая может быть связана с его антиоксидантными свойствами и способностью ингибировать выработку цитокинов (интерлейкина-3, -4, фактора некроза опухоли) [74,258]. В экспериментальных исследованиях установлено, что по выраженности противовоспалительного эффекта он превосходит кларитромицин и азитромицин [85].

По некоторым сведениям, назначение рокситромицина при бронхиальной астме, протекающей без клинических симптомов сопутствующей бактериальной инфекции, приводит к значительному улучшению состояния больных. В то же время попытка заменить его другим макролидом (тролеандомицином) оказалась неудачной [86].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показано, что рокситромицин снижает чувствительность бронхов к бронхоспастическому действию метахолина [259].


Фармакокинетика

Всасывание. По сравнению со своим прототипом эритромицином рокситромицин имеет более высокую биодоступность при приеме внутрь за счет того, что является более устойчивым к действию соляной кислоты, лучше и быстрее всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пища, как правило, не влияет на полноту абсорбции рокситромицина, но может замедлять ее скорость [94].

Существенной фармакокинетической особенностью рокситромицина является развитие наиболее высоких, по сравнению с другими макролидными антибиотиками, концентраций в крови. Максимальныый уровень в плазме после перорального приема в дозе 150 мг развивается через 2 часа и достигает в среднем 6,6-7,9 мг/л [212]. Путем прямого сравнения выявлено, что ПФК при приеме 150 мг рокситромицина в 16,2 раза превышает таковую после приема 250 мг эритромицина основания. Такие же различия отмечаются и при многократных приемах этих антибиотиков. Сравнительные исследования фармакокинетических параметров рокситромицина и трех других макролидов, подтвердившие его преимущества, были проведены в Японии (табл. 26).


Таблица 26. Сравнительная фармакокинетика рокситромицина и других макролидов.

По М. Koyama и соавт. (1988) [260]; A. Saito и соавт. (1988) [261]; К. Shiba и соавт. (1988) [262]

Препарат
(число исследуемых)
Доза,
мг
Сmax,
мг/л
Тmax,
час
ПФК,
мг/л х час
Т1/2,
час
Рокситромицин (24) 150 5,34 2 30,67 5,50
Эритромицин (12) 400 1,21 6 4,76 2,18
Джосамицин (18) 400 0,94 1 1,88 1,10
Миокамицин (6) 600 1,34 0,5 1,99 0,88

Сmax - максимальная концентрация в крови
Тmax - время достижения максимальной концентрации
Т1/2 - период полувыведения

Высокие уровни рокситромицина в крови регистрируются также и у детей. Через 1-2 часа после перорального приема антибиотика в дозе 2,5 мг/кг концентрации в плазме достигают величин порядка 10 мг/л, причем они не зависят от возраста.

Связывание с белками. Рокситромицин характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (в основном, с a1-кислым гликопротеином) - около 96%. Плазменный клиренс антибиотика зависит от его дозы и содержания белка в плазме.

Распределение. Рокситромицин хорошо распределяется в организме, но практически не проникает в ликвор. Высокие концентрации препарата, сопоставимые с уровнем его в плазме и превышающие МПК90 для чувствительных микроорганизмов, создаются в миндалинах, легких, придаточных пазухах носа, слезной жидкости, предстательной железе, миометрии, эндометрии, синовиальной жидкости, коже, а также в других органах и средах. У детей, как после однократного приема (2,5 мг/кг), так при курсовом назначении (2,5 мг/кг два раза в день), высокие уровни рокситромицина определяются в миндалинах, аденоидах и экссудате среднего уха [263].

Специально проведенными исследованиями установлено, что рокситромицин способен аккумулироваться в нейтрофилах [264]. По степени аккумуляции он превосходит эритромицин и джосамицин (рис. 14). Соотношение концентрации антибиотика в цитоплазме нейтрофилов и во внеклеточной жидкости для рокситромицина составляет 21,9, для джосамицина - 15,5, а для эритромицина - всего лишь 6,6. Накопление рокситромицина отмечается также и в альвеолярных макрофагах [36].


Аккумуляция макролидов в нейтрофилах

Рис. 14. Аккумуляция макролидов в нейтрофилах (С : Е - отношение
концентраций клетка/внеклеточное пространство).

По M. Masaki и соавт. (1988) [264]


Метаболизм. Рокситромицин почти не подвергается в организме биотрансформации. Только 5% введенной в организм дозы экскретируется в метаболизированном виде.

Экскреция. Значительная часть препарата выделяется через желудочно-кишечный тракт, от 7 до 10% (включая метаболиты) - с мочой. Кроме того, до 15% может элиминироваться через легкие. В исследованиях на здоровых добровольцах выявлено, что почечный клиренс рокситромицина возрастает при увеличении дозы со 150 до 450 мг. У пожилых выведение через почки снижено.

Период полувыведения у взрослых в среднем составляет 8-10 часов (что значительно дольше, чем у эритромицина) и может увеличиваться до 15 часов при выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин), но специальной коррекции дозы в этом случае не требуется. Поскольку рокситромицин не удаляется из организма во время гемодиализа, никакие изменения режима его дозирования у больных, находящихся на диализе, не производятся [265]. Длительность периода полувыведения может значительно увеличиваться у больных циррозом печени, и в этом случае требуется 50-процентное снижение дозы антибиотика [266]. У детей период полувыведения имеет, как правило, большую продолжительность, чем у взрослых - до 20 часов.


Нежелательные реакции

Большим достоинством рокситромицина является его хорошая переносимость при применении как у взрослых, так и у детей. Нежелательные реакции развиваются у 3-4% пациентов, причем в 75-80% этих случаев - со стороны желудочно-кишечного тракта - боли, тошнота, диарея [117]. Лучшая переносимость рокситромицина по сравнению с эритромицином может быть связана с его меньшим стимулирующим влиянием на моторику желудка и кишечника [267].

Изредка могут отмечаться головные боли, головокружения, сыпи, лимфопения, эозинофилия, обратимые изменения функциональных печеночных тестов и содержания глюкозы в крови. Описано очень редкое развитие холестатического гепатита и один случай острого гепатита [268,269].

Рокситромицин оказывает менее выраженное влияние на кишечную флору, чем эритромицин [270].


Лекарственные взаимодействия

Рокситромицин в меньшей степени, чем эритромицин и тролеандомицин, угнетает цитохром Р450, поэтому взаимодействие его с препаратами, метаболизирующимися в печени при участии микросомальных ферментов, менее вероятно. Так, не выявлено клинически значимого взаимодействия данного антибиотика с карбамазепином, варфарином, дизопирамидом, оральными контрацептивами [94,96]. При проведении холтеровского мониторирования оказалось, что, в отличие от эритромицина, сочетание рокситромицина с терфенадином не ведет к прогностически неблагоприятным изменениям (удлинению интервала QT) на электрокардиограмме [271,272].

Тем не менее имеются данные, согласно которым, рокситромицин может увеличивать концентрацию в крови таких препаратов, как циклоспорин, теофиллин, мидазолам, триазолам, и, тем самым, повышать их токсичность [119].

При назначении рокситромицина в сочетании с омепразолом отмечается повышение биодоступности обоих препаратов и увеличение концентрации антибиотика в слизистой желудка, что создает благоприятную фармакокинетическую базу для применения данной комбинации с целью эрадикации H.pylori при язвенной болезни [273].


Клиническое применение

Основной областью использования рокситромицина являются инфекции дыхательных путей. Кроме того, как и другие макролиды, препарат довольно часто применяется при инфекциях кожи и мягких тканей, а также при ородентальных и урогенитальных инфекциях. Обычной дозой рокситромицина являются 300 мг в день. Причем, согласно данным специально проведенного рандомизированного исследования, включавшего 1588 пациентов с различными инфекциями, эффективность антибиотика одинаково высока, независимо от того, назначается ли он в один или в два (по 150 мг) приема (табл. 27).


Таблица 27. Эффективность рокситромицина (300 мг/день) при назначении в один и два приема.

Сводные данные J.C. Pechere (1992) [274]

Заболевание Клиническая эффективность, % Бактериологическая эффективность*, %
число пациентов два приема один прием число пациентов два приема один прием
Фарингит 84 100 95,7 31 88,2 92,9
Тонзиллит 139 98,7 98,4 76 89,7 89,2
Синусит 262 92,9 93,4 34 100 100
Отит 39 92,3 92,3 19 93,3 100
Пневмония 344 89,8 93,3 113 92,6 98,3
Острый бронхит 222 98,1 92,1 91 100 95,8
Обострение хронического бронхита 134 90,0 97,1 65 100 100
Другие респираторные инфекции 52 96,9 95,0 15 100 100
Инфекции кожи и мягких тканей 115 93,1 93,0 75 94,2 100

* Выделены следующие патогены:

   S.pyogenes (103 штамма), S.pneumoniae (148 штаммов), S.aureus (105 штаммов),
   S.epidermidis (1 штамм), H.influenzae (30 штаммов), M.catarrhalis (12 штаммов).

Инфекции верхних отделов дыхательных путей

Эффективность рокситромицина у пациентов с тонзиллофарингитами, средними отитами и синуситами составляет от 82 до 96% [275,276]. В одном сравнительном рандомизированном исследовании показано, что рокситромицин превосходит по эффективности при этих инфекциях кларитромицин [277].

Бронхит

Клинический эффект препарата у больных острым бронхитом превышает 90% и практически не отличается по степени от эффективности как других макролидов - азитромицина, кларитромицина, джосамицина, так и b-лактамов - ко-амоксиклава и цефаклора [117].

По эффективности при обострениях хронического бронхита, которая составляет от 83 до 95%, рокситромицин, как свидетельствуют результаты контролируемых исследований, не уступает амоксициллину, ко-амоксиклаву, цефаклору, доксициклину, эритромицину и азитромицину [278,279]. Более того, в одном из контролируемых исследований рокситромицин оказался значительно более эффективным (100%), чем кларитромицин (82%), у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, среди которых преобладали острые и хронические бронхиты [280].

Внебольничная пневмония

Аналогично другим макролидам, рокситромицин успешно используется при лечении внебольничных пневмоний. Проведено большое число сравнительных клинических исследований, в которых было установлено, что выраженность клинического эффекта препарата при данном заболевании практически такая же, как у других макролидов - эритромицина, мидекамицина, пенициллинов - амоксициллина, ко-амоксиклава, оральных цефалоспоринов - цефрадина, цефиксима, а также доксициклина и ципрофлоксацина (табл. 28). Также как и другие макролидные антибиотики, рокситромицин эффективен у больных с пневмониями, вызванными атипичными возбудителями, такими как хламидии, микоплазмы, Legionella spp., C.burnetii [281,282].


Таблица 28. Эффективность рокситромицина при внебольничной пневмонии.

Сводные данные G. Gialdroni Grassi, С. Grassi (1995) [36]

Сравнение препаратов Дозы Число пациентов с положительным аффектом/ общее число пациентов (%) Бактериологическая эрадикация, %*
Рокситромицин/эритромицин 150 мг х 2 р.д.
1 г х 2 р.д.
39/42 (93)
32/39 (82)
76
80
Рокситромицин/цефрадин 150 мг х 2 р.д.
1 г х 2 р.д.
43/46 (93)
44/44 (100)
83
76
Рокситромицин/амоксициллин 150 мг х 2 р.д.
750 мг х 2 р.д.
14/18 (80)
11/15 (73)
73
73
Рокситромицин/ко-амоксиклав 150 мг х 2 р.д.
625 мг х 3 р.д.
14/15 (93)
10/16 (63)
НД
НД
Рокситромицин/доксициклин 150 мг х 2 р.д.
200 мг х 1 р.д.
55/61 (90)
55/65 (85)
72
80
Рокситромицин/
цефиксим/
ципрофлоксацин
150 мг х 2 р.д.
200 мг х 2 р.д.
250 мг х 2 р.д.
18/20 (90)
24/28 (86)
15/19 (79)
НД
НД
НД
Рокситромицин/мидекамицин 150 мг х 2 р.д.
200 мг х 3 р.д.
57/70 (81,4)
56/80 (70)
75
70

* бактериологические исследования проводились не у всех больных
р.д. - раз в день
НД - нет данных

Несмотря на относительно невысокую активность рокситромицина против H.influenzae in vitro, клиническая эффективность антибиотика у больных с респираторными инфекциями, вызванными данным микроорганизмом, составляет, по данным мета-анализа нескольких контролируемых исследований, около 80% [278].

Согласно результатам фармакоэкономического исследования применение рокситромицина при инфекциях нижних дыхательных путей является более предпочтительным по сравнению с ко-амоксиклавом, если оценивать данные препараты по критерию стоимость-эффективность [135].

Инфекции кожи и мягких тканей

При инфекциях кожи и мягких тканей (включая хирургические инфекции) рокситромицин оказывает такой же эффект (77-100%), как доксициклин и джосамицин [283,284]. По эффективности при рожистом воспалении он не уступает пенициллину [285].

Ородентальные инфекции

Большое количество клинических исследований было посвящено оценке эффективности рокситромицина при ородентальных инфекциях (периодонтитах и других). Выявлено, что по уровню клинического эффекта у больных с такой патологией (80-100%) он не уступает амоксициллину, эритромицину и джосамицину [117].

Инфекции, передающиеся половым путем

Рокситромицин обладает достаточно высокой эффективностью (74-100%) у пациентов с урогенитальными и гинекологическими инфекциями. В частности, при уретритах, вызванных С.trachomatis, клиническая эффективность антибиотика составляет 82-87% [286]. Как показали сравнительные исследования, по выраженности эффекта препарат примерно соответствует таким антибиотикам, как эритромицин, доксициклин и миноциклин [287,288,289]. При негонорейном уретрите рокситромицин одинаково эффективен при назначении в дозе 300 мг/день как в один, так и в два приема [290].

Клещевой боррелиоз

Как уже отмечалось выше, рокситромицин обладает хорошим эффектом in vitro в отношении B.burgdorferi, однако назначение его при болезни Лайма в виде монотерапии не приводит к улучшению состояния более чем у 50% пациентов [291]. В то же время использование данного препарата в сочетании с ко-тримоксазолом оказалось значительно более эффективным [292].

Криптоспоридиоз

Появилась информация о возможности использования рокситромицина при диарее, вызванной Cryptosporidium spp. у больных со СПИДом. Согласно имеющимся данным, эффективность антибиотика в случае применения его в дозе 300 мг два раза в день в течение 4 недель составляет 77-81% [159,293].

Геликобактериоз

Ряд клинических исследований касается применения рокситромицина для эрадикации H.pylori у больных язвенной болезнью.

Показано, что при сочетании с омепразолом и висмута субцитратом эрадикация составляет 77,8%, в то время как при применении одного омепразола она значительно меньше - всего лишь 29,2% [294]. При сочетании рокситромицина с метронидазолом и лансопразолом (новый препарат из группы ингибиторов протонного насоса) эрадикация H.pylori также оказалась весьма высокой - порядка 80%, причем при контрольном обследовании пациентов через 3 месяца микроорганизм обнаружен не был [295]. Еще более эффективная эрадикация - 85,7% - достигается при одновременном назначении рокситромицина, лансопразола и амоксициллина. Обоснованность подобных комбинаций подтверждается результатами исследований in vitro, согласно которым, активность рокситромицина против H.pylori значительно возрастает в присутствии лансопразола [248].

Менее выраженный микробиологический синергизм отмечается при сочетании рокситромицина с омепразолом и висмута субцитратом. В то же время, как отмечалось, при одновременном назначении рокситромицина и омепразола повышается биодоступность данных препаратов и увеличивается концентрация рокситромицина в слизистой желудка [273].

Имеются данные об эффективности сочетания рокситромицина с метронидазолом и Н2-блокатором роксатидином [296].

Инфаркт миокарда

В настоящее время имеются доказательства роли С.рneumоniae в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, аневризма аорты, поражения клапанного аппарата сердца. Присутствие данного микроорганизма обнаружено в атеросклеротических бляшках [180].

В двойном слепом плацебо-контролируемом пилотном исследовании (ROXIS) изучалась эффективность рокситромицина при остром инфаркте миокарда без зубца Q. Антибиотик начинали применять в первые 48 часов от момента развития инфаркта в дозе 150 мг два раза в день в течение 30 дней. Наблюдение за больными осуществлялось в течение 6 месяцев. Критериями оценки являлись частота развития стенокардии в постинфарктном периоде, частота повторных инфарктов и число летальных исходов, причем группы сравнивались как по каждому критерию в отдельности, так и по совокупности двух и трех критериев. Анализ полученных результатов свидетельствует, что назначение рокситромицина сопровождается снижением частоты рецидивов стенокардии, повторых инфарктов и смертельных исходов, но достоверные различия между группой пациентов, получавших антибиотик, и группой плацебо выявлены только при оценке по совокупности трех критериев [184].

Бронхиальная астма

По данным двойного слепого мультинационального плацебо-контролируемого исследования, рокситромицин, назначаемый в дозе 150 мг два раза в день в течение 6 недель, улучшает состояние пациентов с бронхиальной астмой, сопряженной с серологически подтвержденной инфекцией C.pneumoniae [640].

Профилактическое применение

Рокситромицин находит применение также и в профилактических целях. У больных со СПИДом назначение препарата в дозе 900 мг в неделю (в три приема) в виде монотерапии или в сочетании с пентамидином (300 мг один раз в месяц) предупреждает развитие пневмоцистоза, церебрального токсоплазмоза и инфекций, вызываемых типичными (М.tuberculosis) и атипичными (внутриклеточный комплекс M.avium) микобактериями [297].

Рокситромицин, принимаемый в дозе 150 мг перед стоматологическими процедурами, является столь же эффективным в плане профилактики бактериального эндокардита, как и эритромицин в дозе 1 г [298]. Рокситромицин в сочетании с офлоксацином эффективно предупреждает развитие бактериемии S.viridans у больных с нейтропенией, возникшей как следствие цитостатической химиотерапии [299].

Применение в педиатрии

В многоцентровом контролируемом исследовании, включавшем 205 детей из различных стран, выявлено, что рокситромицин эффективен при лечении тонзиллита, фарингита, суперинфицированного ринофарингита, пневмококковой пневмонии, импетиго и пиодермии [300]. Антибиотик назначался в дозе 6 мг/кг/день в форме оральных пакетов (сашетов) в течение 8 дней. Клиническое выздоровление отмечено в 87,5-100% случаев с очень высокой степенью эрадикации таких возбудителей, как S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus, H.influenzae и М.рnеumoniae.

В других исследованиях также показана высокая эффективность рокситромицина при инфекциях дыхательных путей - среднем отите (91-96%), пневмонии и фарингите (100%), а также при инфекциях кожи и мягких тканей (83%) [301,302]. При применении рокситромицина у детей (средний возраст - 9,4 лет): с внебольничными пневмониями клиническая эффективность рокситромицина (5 мг/кг/день в два приема) оказалась выше (100%), чем у амоксициллина (95%) [303]. В рандомизированном исследовании при инфекциях нижних дыхательных путей установлено, что рокситромицин, примененный в виде новой лекарственной формы - растворимых таблеток (5-8 мг/кг в 2 приема), - по клинической эффективности (96%) не уступает эритромицина этилсукцинату [304].

Установлено, что эффект рокситромицина у детей с острыми средними отитами одинаково высок при применении как два, так и один раз в день [305]. Детям, имевшим массу тела меньше 10 кг, антибиотик назначают в дозе 5 мг/кг/день, а имевшим массу более 10 кг - в дозе 10 мг/кг/день.

У детей с кампилобактериозом кишечника назначение рокситромицина приводит к достоверно более быстрому прекращению диареи и выделению возбудителя со стулом, чем при применении плацебо [306].


Противопоказания и меры предосторожности

Рокситромицин противопоказан лицам с известной гиперчувствительностью к данному антибиотику. Его с осторожностью следует применять у больных с тяжелыми нарушениями функции печени. Требуется строгий контроль в случае назначения рокситромицина одновременно с теофиллином или циклоспорином, поскольку возможно повышение токсичности этих препаратов.

В связи с тем, что отсутствуют исчерпывающие данные, доказывающие безопасность рокситромицина для плода, применение препарата при беременности нежелательно. Оно допускается лишь в том случае, если, по мнению лечащего врача, потенциальная польза от использования рокситромицина превышает возможный риск.


Формы выпуска и дозировка

Рокситромицин зарегистрирован в России под торговой маркой Рулид (фирма Aventis Pharma, Германия), Рокситромицин (фирма Lek, Словения). Выпускается в таблетках по 150 мг для взрослых, в таблетках по 50 и 100 мг для детей, в растворимых таблетках по 50 мг для детей.

Обычная доза рокситромицина взрослых составляет 300 мг в день внутрь. Дневную дозу можно назначать в один прием или разделять на два приема по 150 мг через 12 часов.

Детям препарат назначается из расчета 5-8 мг/кг/день в два приема. При массе тела 6-11 кг - по 25 мг х 2 раза в день, 12-23 кг - по 50 мг х 2 раза в день, 24-40 кг - по 100 мг х 2 раза в день, более 40 кг - по 150 мг х 2 раза в день.


Резюме

Рокситромицин является полусинтетическим 14-членным макролидом, производным эритромицина. Высокая эффективность данного антибиотика при различных инфекциях, прежде всего - респираторных, урогенитальных, кожи и мягких тканей, подтверждена многими контролируемыми исследованиями. По выраженности клинического и бактериологического эффекта рокситромицин не уступает эритромицину. Его преимущества по сравнению с последним заключаются в следующем:

Имеются данные, свидетельствующие о возможности использования рокситромицина при токсоплазмозе, криптоспоридиозе, боррелиозе. Весьма перспективным является применение его для эрадикации, H.pylori, а также в качестве компонента базисной терапии атеросклероза и бронхиальной астмы.


© 2000-2007 НИИАХ СГМА Rambler's Top100 TopList Rambler's Top100