Кларитромицин является полусинтетическим 14-членным макролидом, производным эритромицина А. Разработан фармацевтической компанией Taisho (Япония) в 1991 году. Представляет собой 6-0-метилэритромицин (рис. 15). Наличие метоксигруппы в позиции 6 лактонного кольца придает ему повышенную кислотостабильность и улучшенные, по сравнению с эритромицином, антибактериальные и фармакокинетические свойства. Устойчивость кларитромицина к гидролизующему действию соляной кислоты в 100 раз выше, чем у эритромицина, однако максимальный антибактериальный эффект препарат проявляет в щелочной среде.
Рис. 15. Химическая структура кларитромицина
Важной особенностью кларитромицина является образование в организме активного метаболита - 14-гидрокси-кларитромицина, - который также обладает антибактериальной активностью (табл. 29). На большинство микроорганизмов метаболит действует примерно в 2 раза слабее, но против H.influenzae он более активен, чем кларитромицин, как in vitro, так и in vivo [307,308]. В отношении многих возбудителей антибиотик и метаболит проявляют аддитивный эффект, а на такие патогены, как H.influenzae, M.catarrhalis, Legionella spp., некоторые стрептококки и стафилококки, действуют синергидно.
Таблица 29. Сравнительная активность кларитромицина и его метаболита.
По F. Fraschini и соавт. (1993) [309]; D.J. Hardy (1993) [310]
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
МПК - минимальная подавляющая концентрация
По механизму действия кларитромицин не отличается от других макролидных антибиотиков. Подобно другим макролидам, на большинство микроорганизмов он действует бактериостатически, но может проявлять бактерицидный эффект против S.pneumoniae, H.influenzae, L.pneumophila и M.avium [311]. В отношении M.catarrhalis его бактерицидное действие непостоянно [312].
Как считают некоторые исследователи, кларитромицин оказывает "сбалансированный" антибактериальный эффект, проявляя активность против патогенов, имеющих как вне, так и внутриклеточную локализацию. В то же время другой макролид - азитромицин - хорошо действует на внутриклеточные патогены, но слабее - на микроорганизмы, находящиеся во внеклеточной среде, а амоксициллин (как и другие b-лактамы) оказывает действие только на внеклеточно локализующуюся микрофлору [313].
Кларитромицину свойственен эффект инокулюма, то есть ослабление антибактериального действия при высокой степени микробной обсемененности. Это показано, в частности, на примере таких патогенов, как S.pyogenes и S.aureus [314].
По спектру антибактериальной активности кларитромицин в целом близок к эритромицину, но имеет некоторые отличия (табл. 30).
Таблица 30. Сравнительная активность кларитромицина и эритромицина.
По A. Bauernfeind (1993) [26], G. Gialdroni Grassi, C. Grassi (1995) [36]
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
МПК - минимальная подавляющая концентрация
Кларитромицин примерно в 2-4 раза более активен против стрептококков и стафилококков, но не действует на штаммы, резистентные к эритромицину [19]. Кларитромицин сильнее, чем эритромицин, действует на такие респираторные патогены, как S.pneumoniae и S.pyogenes.
По действию на листерии кларитромицин несколько превосходит эритромицин. Большинство штаммов Corynebacterium spp. малочувствительны к препарату.
Кларитромицин практически равноценен эритромицину по активности против M.catarrhalis. Гонококки обладают умеренной чувствительностью к кларитромицину.
Активность кларитромицина против H.influenzae можно расценивать как умеренную, но она резко возрастает (в 2-4 раза) в присутствии его активного метаболита - 14-гидрокси-кларитромицина. Данная комбинация действует на некоторые штаммы гемофильной палочки сильнее, чем амоксициллин, лоракарбеф и ко-тримоксазол [315].
Кларитромицин значительно превосходит эритромицин по активности против Legioneila spp., причем его действие in vivo усиливается за счет метаболита. Высокой чувствительностью к кларитромицину обладают также B.pertussis и P.multocida.
Важным микробиологическим свойством кларитромицина является его мощный эффект in vitro и in vivo в отношении H.pylori [34]. По уровню антигеликобактерной активности он превосходит другие макролиды (эритромицин, азитромицин) и метронидазол [316]. Действие кларитромицина на H.pylori in vitro усиливается при сочетании с амоксициллином [317]. Тем не менее встречаются кларитромицинрезистентные штаммы H.pylori [57].
По сравнению с некоторыми другими макролидами (эритромицином, рокситромицином, диритромицином) кларитромицин лучше действует на бартонеллы (B.henselae, B.quintana, B.elizabethe), играющие важную роль в этиологии болезни "кошачьих царапин" и бациллярного ангиоматоза [318].
Резистентными к кларитромицину являются грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp.
Кларитромицин примерно в 8 раз превосходит эритромицин по активности против С.trасhomatis [35]. Кроме того, он сильнее, чем эритромицин, действует на C.psittaci. В то же время по действию на C.pneumoniae кларитромицин уступает эритромицину [36].
Активность кларитромицина против M.pneumoniae практически равноценна таковой эритромицина. По сравнению с последним он сильнее действует на U.urealyticum. Подобно эритромицину, кларитромицин малоактивен против M.hominis [35].
Существенным преимуществом кларитромицина перед эритромицином является то, что он способен действовать на многие атипичные микобактерии (комплекс M.avium, M.kansasii, M.fortuitum, M.chelonae, M.leprae), причем по активности против M.avium он в 4 раза превосходит другой "новый" макролид - азитромицин [40].
В отношении T.gondii кларитромицин, также как и азитромицин, проявляет протозоастатическое действие [311].
Кларитромицин активен против риккетсий - R.conorii, R.typhi и C.burnetii [319].
Среди анаэробной флоры наибольшей чувствительностью к кларитромицину обладают P.acnes, B.melaninogenica, C.perfringens и P.niger [123].
Кларитромицин обладает постантибиотическим эффектом в отношении S.pyogenes, S.aureus,
S.pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы), H.influenzae, M.catarrhalis и L.pneumophila, который может продолжаться от 2 до 10 часов. У активного метаболита - 14-гидрокси-кларитромицина - также отмечен постантибиотический эффект против S.pneumoniae, H.influenzae и M.catarrhalis [62,63,64].
Как уже было указано в разделе I, при длительном поддержании суб-МПК концентраций кларитромицина отмечается бактерицидный эффект против P.aeruginosa [69].
Установлено, что кларитромицин способен взаимодействовать с иммунной системой макроорганизма. Так, он повышает фагоцитарную активность нейрофилов и макрофагов, причем в большей степени, чем эритромицин и джосамицин [320]. Выявлен синергидный бактерицидный эффект при сочетании кларитромицина с комплементом сыворотки [321]. Кроме того, в присутствии кларитромицина увеличивается активность Т-киллеров, что, вероятно, имеет значение при лечении бактериальных инфекций, осложненных вирусными суперинфекциями [322].
Предполагается, что положительный эффект кларитромицина при хронических синуситах может быть связан не только с антибактериальной активностью, но и с местным противовоспалительным действием, которое обусловлено ингибированием продукции цитокинов и устранением интраназальной гиперсекреции [323].
У больных с респираторными инфекциями кларитромицин тормозит образование мокроты и улучшает ее реологические свойства [324]. Он ингибирует выработку и высвобождение N0 альвеолярными макрофагами, что может иметь значение для купирования воспаления дыхательных путей. Эта способность выражена у кларитромицина в значительно меньшей степени, чем у дексаметазона, но в то же время у амоксициллина и цефаклора она отсутствует вообще [325].
Всасывание. Кларитромицин устойчив к действию соляной кислоты желудка. Препарат довольно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, независимо от того, принимается ли он до или после еды. Биодоступность составляет 52-55%, что, по-видимому, связано с пресистемным метаболизмом в печени, в процессе которого частично образуется активный метаболит - 14-гидрокси-кларитромицин. У пожилых людей биодоступность несколько возрастает [326].
Биодоступность кларитромицина у детей при назначении в дозе 7,5 мг/кг примерно такая же, как и у взрослых. Отмечено, однако, несколько более медленное всасывание препарата при применении в виде суспензии. Интересен тот факт, что пиковая концентрация в плазме и ПФК возрастают при приеме во время еды - на 28 и 42% соответственно [327].
Пиковая концентрация кларитромицина в плазме крови развивается через 2-3 часа и составляет 0,62-0,84 мг/л и 1,77-1,89 мг/л после приема 250 и 500 мг соответственно [311]. Среднее значение пикового уровня при достижении равновесной концентрации в крови при приеме кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 часов составляет 1 мг/л, а в дозе 500 мг каждые 12 часов - 2-3 мг/л [46]. Максимальная концентрация 14-гидрокси-кларитромицина в плазме после приема 100-1200 мг кларитромицина достигается через 3 часа и составляет от 0,34 до 1,43 мл/л.
Недавно разработана лекарственная форма кларитромицина для применения один раз в сутки. Фармакокинетические исследования в сравнении с традиционным двухкратным режимом приема показали, что ПФК при приеме по 250 или 500 мг два раза в день эквивалентна таковой при однократном приеме 500 или 1000 мг соответственно [328].
Связывание с белками. Степень связывания кларитромицина с белками плазмы крови составляет, по разным данным, от 42-50 до 65-70%, причем наибольший аффинитет препарат имеет к a1-кислому гликопротеину [46,329]. При повышении концентрации антибиотика в плазме выше 1 мг/л процент его несвязанной фракции увеличивается, что свидетельствует о насыщении белкового депо и возрастании тканевой биодоступности.
Распределение. Обладая высокой липофильностью, кларитромицин хорошо распределяется в организме, создавая высокие уровни во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Объем распределения варьирует от 191 до 306 л [330].
В наибольших концентрациях кларитромицин накапливается в различных тканях и секретах респираторного тракта (табл. 31). Его концентрации в бронхиальном секрете в 3,1 раза, в экссудате среднего уха - в 8,82 раза, в легочной ткани - в 28,7 раза, в миндалинах - в 331 раз и в слизистой носа - в 27,5 раза превышают плазменные. Концентрации препарата в слюне и мокроте примерно соответствуют уровню в плазме. Концентрации 14-гидрокси-кларитромицина в перечисленных структурах примерно в 2 раза ниже самого антибиотика. Существенно, что высокие концентрации и кларитромицина, и его метаболита, которые превышают МПК для основных респираторных патогенов, сохраняются в респираторном тракте более длительно, чем в плазме.
Таблица 31. Концентрации кларитромицина и его активного метаболита в различных тканях и секретах.
Сводные данные H.D. Langtry, R.N. Brogden (1997) [334]
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Спл - концентрация в плазме;
Стк - концентрация в ткани или секрете
КЛАР - кларитромицин;
14-ОН - 14-гидрокси-кларитромицин
р.д. - раз в день
Кларитромицин хорошо проникает в ткань предстательной железы и создает в ней концентрации, достаточные для лечения хронического простатита, вызванного хламидиями или уреаплазмами [331].
У детей со средним отитом высокие уровни кларитромицина и его активного метаболита зарегистрированы в экссудате среднего уха [332, 333]. Эти концентрации превышают МПК обоих соединений для основых возбудителей данной инфекции, включая многие штаммы Н.influenzae.
Проникая во многие органы и ткани, кларитромицин, как и другие макролиды, создает высокие концентрации внутри клеток, что является основой для подавления таких внутриклеточно пролиферирующих возбудителей, как хламидии, легионеллы и токсоплазмы. Накапливаясь в иммунокомпетентных клетках, антибиотик, как уже отмечалось выше, усиливает их фагоцитарную функцию.
Подтверждением внутриклеточной аккумуляции кларитромицина являются его высокие уровни в жидкости, выстилающей альвеолы (соотношение с концентрацией в плазме составляет 5,2 : 1), альвеолярных макрофагах (соотношение - 94 : 1), нейтрофилах (20-38 : 1) и мононуклеарных клетках (16-24 : 1) [335]. По величине равновесной концентрации, достигаемой в жидкости, выстилающей альвеолы, и альвеолярных макрофагах, кларитромицин имеет превосходство не только перед эритромицином, но и перед азитромицином [336,337].
Кларитромицин и его активный метаболит экскретируются в грудное молоко, где их концентрации составляют соответственно 25 и 75% от уровней в плазме [338].
Как и другие макролиды, кларитромицин плохо проходит через гемато-энцефалический барьер.
Метаболизм. Кларитромицин приблизительно на 78% метаболизируется в печени путем окислительного N-деметилирования и гидроксилирования при участии системы цитохрома Р450. При использовании высоких доз возможно насыщение ферментных систем и уменьшение степени метаболизма, что сопровождается повышением биодоступности антибиотика. Так, при увеличении пероральной разовой дозы с 250 до 1200 мг площадь под фармакокинетической кривой возрастает в 13 раз [339]. Как отмечалось выше, главным метаболитом (20%) является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин. Он частично образуется уже в процессе пресистемной биотрансформации кларитромицина, поэтому при пероральном приеме антибиотика концентрации 14-гидроксикларитромицина в плазме выше, чем при внутривенном введении [340].
Экскреция. Кларитромицин выделяется из организма двумя путями: через почки и через билиарную систему. В целом функция почек имеет более важное значение для элиминации кларитромицина, поскольку он выделяется с мочой в сочетании со своим активным метаболитом. При приеме кларитромицина внутрь в дозе 250 мг каждые 12 часов около 20% его выделяется с мочой в неизмененном виде и 10-15% - в виде активного метаболита, при приеме в дозе 500 мг через аналогичные интервалы доля неизмененного антибиотика в моче составляет 30% при сохранении того же количества метаболита (10-15%). При дальнейшем увеличении дозы количество препарата, выделяющегося с мочой в неизмененном виде, возрастает еще в большей степени - до 53%. Экскреция со стулом составляет 40% [41].
Период полувыведения кларитромицина зависит от дозы: при приеме в дозе 500 мг/день он составляет 3-4 часа, а в дозе 1000 мг/день - 5-7 часов. При выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отмечается значительное увеличение периода полувыведения. При тяжелых заболеваниях печени возрастает доля почечной экскреции кларитромицина, и период полувыведения при этом также может увеличиваться [341]. Снижение общего клиренса антибиотика и его активного метаболита наблюдается у пожилых [326].
Кларитромицин переносится несколько лучше, чем эритромицин. Общая частота нежелательных реакций, вызываемых кларитромицином, составляет 16-29% [112]. Наиболее часто отмечаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота (3%), диарея (3%), диспепсия (2%), боли в животе (2%). Примерно у 2% больных наблюдаются головные боли. Более редко могут отмечаться рвота, изменения вкусовой чувствительности, привкус желчи во рту, увеличение печени, аллергические реакции. В большинстве случаев выраженность нежелательных реакций расценивается как слабая или умеренная [132,342].
В редких случаях у больных, длительно получающих высокие дозы кларитромицина - 1000 мг два раза в день (как правило, при инфекциях, вызванных M.avium у больных СПИДом), - могут развиваться нарушения слуха [343]. Факторами риска ототоксичности кларитромицина являются снижение массы тела больных и нарушения функции почек, обусловленные ВИЧ-инфекцией [344].
У 5% больных отмечаются различной степени выраженности изменения активности печеночных трансаминаз. Как показали сравнительные исследования, эти сдвиги происходят реже, чем при применении другого макролида - джосамицина [345]. Описаны также случаи развития гипербилирубинемии и гипопротромбинемии.
При внутривенном введении часто отмечается боль в месте инфузии, что нередко требует отмены препарата [346].
При проведении III фазы исследования суспензии кларитромицина у детей характер и частота возникновения нежелательных реакций оказались практически такими же, как и у взрослых. Несколько чаще отмечаются рвота, сыпи, иногда может наблюдаться лихорадка. Сравнительный анализ показывает, что кларитромицин у детей переносится лучше, чем ко-амоксиклав, но несколько хуже, чем феноксиметилпенициллин [112].
Кларитромицин расматривается как потенциально более мощный, чем эритромицин, ингибитор цитохрома Р450, уступающий по силе блокирующего действия только тролеандомицину [119,132]. Показано, что он достоверно повышает концентрацию в крови варфарина, карбамазепина, фенитоина, теофиллина (на 20%), эрготамина, циклоспорина, мидазолама. Поэтому в случае их применения одновременно с кларитромицином необходимо строгое наблюдение за пациентами, по возможности тщательный фармакокинетический и фармакодинамический мониторинг с коррекцией режимов дозирования.
Применение кларитромицина в сочетании с рифабутином может сопровождаться появлением нежелательных реакций, характерных для рифабутина, поэтому доза последнего не должна в таких случаях превышать 300 мг/день [347].
Благоприятное фармакокинетическое взаимодействие наблюдается при сочетании кларитромицина с ингибиторами протонного насоса. Кларитромицин ингибирует метаболизм омепразола, а омепразол, в свою очередь, способен ингибировать метаболизм кларитромицина, следствием чего является увеличение концентраций обоих препаратов в плазме [348]. При сочетании кларитромицина с амоксициллином и лансопразолом в плазме возрастают концентрации лансопразола и 14-гидрокси-кларитромицина [349]. Принимая во внимание эти факты, можно рассчитывать на потенциально высокую эффективность таких комбинаций при использовании с целью эрадикации H.pylori.
Не рекомендуется сочетать кларитромицин с антигистаминными препаратами терфенадином и астемизолом, а также с прокинетиком цизапридом ввиду опасности развития тяжелых желудочковых аритмий, фибрилляции и остановки сердца. Установлено, что кларитромицин повышает концентрацию в плазме крови Н1-блокатора II поколения - лоратадина [350]. Каких-либо фармакодинамических последствий этого взаимодействия пока не выявлено, но, учитывая появившиеся в последнее время данные о проаритмогенных свойствах лоратадина [351], использование его в сочетании с кларитромицином также представляется нежелательным.
Описано взаимодействие кларитромицина с дизопирамидом, которое проявилось развитием желудочковой тахикардии, сопряженной с расширением интервала QT на электрокардиограмме. Концентрация дизопирамида в плазме в этот момент оказалась выше терапевтического уровня [352].
Имеются сообщения о развитии брадикардии и гликозидной интоксикации при одновременном применении дигоксина и кларитромицина, поэтому в случае таких комбинаций необходим строгий клинический контроль и, при возможности, мониторинг концентрации дигоксина в плазме [353].
Данные о взаимодействии кларитромицина с зидовудином - антиретровирусным препаратом, применяющимся при ВИЧ-инфекции, - противоречивы [354,355].
Кларитромицин является эффективным антибиотиком прежде всего для лечения инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей. Он используется при инфекциях, вызванных атипичными микобактериями, а также при язвенной болезни с целью эрадикации H.pylori. Есть данные о применении кларитромицина при инфекциях кожи и мягких тканей, токсоплазмозе, урогенитальных, ородентальных и глазных инфекциях.
В рандомизированных исследованиях у больных стрептококковым тонзиллофарингитом клиническая эффективность антибиотика составила 91-100% и примерно соответствовал эффективности феноксиметилпенициллина и эритромицина. Эрадикация БГСА составила 88-100% (табл. 32).
Таблица 32. Эффективность кларитромицина при стрептококковом тонзиллофарингите.
Сводные данные D.H. Peters, S.P. Clissold (1992) [311]
|
ФМП - феноксиметилпенициллин
р.д. - раз в день
ДС - двойное слепое; ПС - слепое; ОР - открытое рандомизированное
В двух двойных слепых исследованиях кларитромицина, назначаемый в дозе 250 мг два раза в день в течении 10 дней, не уступая феноксиметилпенициллину по клинической эффективности (97%), превосходил его по степени бактериологической эрадикации (95 и 94% против 87% и 88% соответственно) [356].
При остром синусите положительный эффект кларитромицина был отмечен у 84-95% больных, а бактериологическая эрадикация составила при этом 89-92% (табл. 33). По клинической эффективности, которая подтверждается рентгенологическими данными, кларитромицин практически не отличается от ампициллина, ко-амоксиклава и цефаклора. Среди выделенных патогенов преобладали H.influenzae, S.pneumoniae, S.aureus и M.catarrhalis.
Таблица 33. Эффективность кларитромицина при остром синусите
|
КЛАР - кларитромицин; АМОКС - амоксициллин; КАМ - ко-амоксиклав; ЦФКЛ - цефаклор
ПС - простое слепое; ОР - открытое рандомизированное
р.д. - раз в день
НД - нет данных
Есть данные о применении кларитромицина при хронических синуситах. В рандомизированном исследовании установлено, что по эффективности у больных с такими инфекциями кларитромицин при назначении в течение 3 месяцев превосходит эритромицин [364]. Предполагается, что положительный эффект препарата при хронических синуситах может быть связан не только с антибактериальной активностью, но и с местным противовоспалительным действием, которое обусловлено ингибированием продукции цитокинов и устранением интраназальной гиперсекреции [323].
По клинической эффективности при обострениях хронического бронхита, которая составляет от 81 до 97%, кларитромицин не уступает пероральным b-лактамам (ампициллину, амоксициллину, цефаклору, цефуроксим аксетилу, цефподоксим проксетилу) и другим макролидам (джосамицину, азитромицину, диритромицину) (табл. 34). Эрадикация возбудителя при этом отмечается у 75-95% больных.
Таблица 34. Эффективность кларитромицина при обострении хронического бронхита
|
КЛАР - кларитромицин; АМП - ампициллин; АМОКС - амоксициллин; ЦА - цефуроксим аксетил;
ЦФКЛ - цефаклор; ЦТБ - цефтибутен; ЦФКС - цефиксим; ЦП - цефподоксим проксетил;
ДЖОС - джосамицин; АЗИТ - азитромицин; ДИР - диритромицин
ОР - открытое рандомизированное; ПС - простое слепое; ДС - двойное слепое
НД - нет данных
* - статистически достоверная разница (р < 0,05) между группами
В одном из исследований кларитромицин по бактериологической эрадикации уступал азитромицину (75 и 93% соответственно), однако по клинической эффективности и общеитоговому влиянию на исход заболевания препараты оказались эквивалентными [373].
В многоцентровом исследовании у больных хроническим бронхитом, осложненнным бронхоэктазами, эффективность кларитромицина оказалась более высокой (77%), чем у цефаклора (67%) [374].
Кларитромицин эффективен при обострении бронхита как у некурящих, так и у курящих пациентов, а также у больных пожилого возраста [375,376].
Имеющиеся данные позволяют считать кларитромицин вполне приемлемой альтернативой пероральным аминопенициллинам и цефалоспоринам при обострениях хронического бронхита.
Таблица 35. Сравнительная эффективность кларитромицина и других макролидов при вневольничной пневмонии.
Сводные данные G. Gialdroni Grassi, С. Grassi (1995) [36]
|
* - длительность лечения составляла 7-15 дней
р.д. - раз в день
НД - нет данных
Наиболее частыми патогенами, которые выделялись у больных с инфекциями нижних дыхательных путей в описанных выше исследованиях, были M.catarrhalis, H.influenzae, S.aureus и S.pneumoniae. При этом наилучший бактериологический эффект кларитромицин проявлял в отношении пневмококка.
Высокая эффективность кларитромицина, сравнимая с эффектом других макролидов, отмечалась при назначении больным атипичной пневмонией, возбудителями которой являлись M.pneumoniae, C.pneumoniae и C.psittaci [377,378,379]. Применение препарата при легионеллезе в дозе 500-1000 мг внутрь два раза в день в течение 14-35 дней также является весьма успешным [380,381]. В открытом исследовании у 20 пациентов с пневмонией, вызванной L.pneumophila, клиническая эффективность кларитромицина, который в первые 15 дней назначался внутривенно по 500 мг два раза в день, а в последующие 20 дней - в такой же дозе внутрь, составила 100% [382].
У больных с тяжелыми формами внебольничной пневмонии кларитромицин может быть использован в виде ступенчатой схемы - сначала внутривенно, а затем внутрь [137]. Если пневмония имеет крайне тяжелое течение, кларитромицин в дозе 500 мг два раза в день внутрь может применяться в сочетании с парентеральным введением цефуроксима [383]. При фармакоэкономической оценке по методу стоимость-эффективность данная комбинация не только не уступает сочетанию цефуроксима с эритромицином, вводимым внутривенно, но и может оказаться более рентабельной [384,385].
В других работах, посвященных исследованию фармакоэкономики кларитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей, также продемонстрированы его преимущества перед пенициллином, амоксициллином, цефаклором и эритромицином. Снижение общей стоимости лечения при использовании кларитромицина связано с более быстрым улучшением состояния больных и уменьшением в связи с этим потребности в анальгетиках, отхаркивающих и противокашлевых препаратах [386,387].
В связи с предполагаемой ролью внутриклеточных возбудителей в патогенезе бронхиальной астмы проведено пилотное двойное слепое исследование эффективности кларитромицина у больных бронхиальной астмой в сравнении с плацебо. Наличие хронической инфекции C.pneumoniae у пациентов было определено серологически, a M.pneumoniae - методом полимеразной цепной реакции. Кларитромицин, назначаемый внутрь по 500 мг два раза в день в течение 6 недель, приводил к улучшению состояния больных, что объективно подтверждалось пикфлоуметрией, в то время как в группе, получавшей плацебо, позитивных сдвигов не наблюдалось [185].
Специфической областью использования кларитромицина является применение его для лечения и профилактики оппортунистических инфекций у больных со СПИДом. Для лечения диссеминированных инфекций, вызванных внутриклеточным комплексом M.avium кларитромицин применяют в дозе 500 мг два раза в день в сочетании с этамбутолом и рифабутином [388]. Такой режим, как показали сравнительные рандомизированные исследования, является более эффективным, чем комбинация рифампицина, этамбутола, клофазимина и ципрофлоксацина [389]. Назначение более высоких доз кларитромицина (1000 мг два раза в день) не сопровождается повышением эффективности, а наоборот, ведет к уменьшению продолжительности жизни пациентов [390].
Кларитромицин может быть использован также при диссеминированных кожных и легочных инфекциях, вызванных M.chelonae, M.xenopi, M.marinum [391,392]. При инфекциях, вызванных M.chelonae, кларитромицин более эффективен, чем эритромицин и азитромицин, и может применяться в виде монотерапии. В отношении M.xenopi эффективность антибиотика повышается в случае его сочетания с офлоксацином, этамбутолом и клофазимином. Кроме того, кларитромицин, как в виде монотерапии, так и в сочетании с миноциклином, эффективен при инфекциях, вызванных M.leprae [168].
Поскольку кларитромицин обладает повышенной кислотоустойчивостью, он находит широкое применение у больных язвенной болезнью для эрадикации H.pylori. Существенно, что кларитромицин имеет преимущества перед некоторыми другими макролидами (эритромицином, азитромицином) в плане сохранения выраженности антигеликобактерного эффекта при снижении рН среды [393]. Природная устойчивость H.pylori к кларитромицину встречается значительно реже (4%), чем к традиционно используемому метронидазолу (11%) [394]. Наилучший эффект отмечается при использовании кларитромицина в различных комбинациях с другими антибиотиками, активными против данного патогена, и мощными антисекреторными препаратами из группы ингибиторов протонного насоса. Так, в случае сочетания кларитромицина с омепразолом эрадикация геликобактера может достигать 94% [395]. Эффективная (более 90%) и быстрая (в течение 1 недели) эрадикация отмечается при назначении тройной комбинации: омепразол + кларитромицин + нитроимидазоловый препарат [396]. Вместо нитроимидазолов (метронидазола или тинидазола), которые иногда плохо переносятся, в данную комбинацию можно включать амоксициллин [397]. Высокая степень эрадикации H.pylori (93-96%) достигается также при сочетании кларитромицина с метронидазолом (или амоксициллином) и пантопразолом [398].
Результаты контролируемых исследований свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина (74-96%) при инфекциях кожи и мягких тканей [311]. Эрадикация возбудителей, наиболее частыми из которых были S.aureus, составила 86-93%. В сравнительных исследованиях кларитромицин по эффективности не уступал эритромицину и цефадроксилу [399,400].
Учитывая протозоастатический характер действия кларитромицина на T.gondii, при тяжелых формах токсоплазмоза (например, при энцефалите у больных со СПИДом) его необходимо применять в сочетании с пириметамином [164,401].
Эффективность кларитромицина при лечении урогенитальных инфекций изучена в нескольких контролируемых исследованиях. Наилучший клинический эффект отмечен при хламидийных уретритах и цервицитах [402]. У пациентов с уретритами, вызванными U.urealyticum, применение данного антибиотика также является весьма успешным. В то же время недостаточной является эффективность кларитромицина при гонорейных уретритах или имеющих смешанную (хламидии + гонококки) этиологию [403].
Отмечена достаточно высокая эффективность кларитромицина при ородентальных инфекциях, таких как периодонтит, перикоронит и оссеит [404,405]. В сравнительных исследованиях установлено, что при данной патологии кларитромицин не уступает джосамицину.
Ряд данных свидетельствует о возможности эффективного применения кларитромицина при блефаритах, дакриоциститах, кератитах [406].
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Японии, установлено, что кларитромицин при длительном применении (400 мг/день внутрь) увеличивает продолжительность жизни пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Эффект препарата связывают с его иммунотропной активностью [638,639].
Профилактическое использование кларитромицина при СПИДе (500 мг два раза в день в виде монотерапии) уменьшает риск инфицирования M.avium и снижает смертность больных [407]. При этом возможен профилактический эффект препарата и в отношении пневмоцистной пневмонии [408].
Согласно последним рекомендациям Американской кардиологической ассоциации, кларитромицин является одним из альтернативных препаратов для профилактики бактериального эндокардита в стоматологии, при проведении бронхоскопии и эзофагоскопиями [190]. Он назначается по 500 мг внутрь за 1 час до манипуляции.
Кларитромицин в дозе 7,5 мг/кг два раза в день в виде суспензии обладает высокой эффективностью при применении у детей с тонзиллофарингитами, острыми средними отитами, инфекциях кожи и мягких тканей [409,410,411]. По эффективности при тонзиллофарингите он не уступает феноксиметилпенициллину, при остром среднем отите - амоксициллину, ко-амоксиклаву, цефуроксим аксетилу и азитромицину, при инфекциях кожи и мягких тканей (от слабой до умеренной степени) - эритромицину и цефадроксилу.
При некоторых инфекциях верхних дыхательных путей рассматривается возможность назначения кларитромицина коротким курсом. Так, в простом слепом рандомизированном исследовании показано, что у детей от 6 месяцев до 12 лет со стрептококковым тонзиллофарингитом клиническая эффективность кларитромицина при приеме в дозе 7,5 мг/кг в течение 5 дней составляет 95% и не отличается от таковой феноксиметилпенициллина, принимаемого по 13,3 мг/кг 3 раза в день в течение 10 дней. При этом по степени эрадикации БГСА кларитромицин имеет преимущество - 94% против 78% у феноксиметилпенициллина [412]. Согласно данным некоторых авторов, 5-дневный курс приема препарата при остром среднем отите является столь же эффективным, как и 10-дневный [413]. В несравнительном исследовании установлено, что кларитромицин, назначаемый при остром среднем отите по 7,5 мг/кг два раза в день, в 1-й день устраняет боль в ухе у 71,5% детей, а во 2-й день - еще у 25,5%. Полное выздоровление или значительное улучшение у 97 из 98 наблюдавшихся детей было отмечено на 5 день лечения [414]. В то же время имеются сообщения о развитии пневмококкового менингита у детей раннего возраста по окончании 5-дневного лечения кларитромицином [128].
Клиническая эффективность кларитромицина при синуситах, ассоциированных со средними отитами, по данным несравнительного исследования, составляет 74-89% [415].
Инфекции нижних дыхательных путей у детей, такие как острые бронхиты, пневмонии, бронхопневмонии, также хорошо поддаются лечению кларитромицином, назначаемым как в виде суспензии, так и виде таблеток по 50 мг [311,416]. В сравнительных исследованиях выявлено, что по степени и быстроте развития клинического эффекта при этих заболеваниях кларитромицин не уступает амоксициллину, ко-амоксиклаву и цефаклору [417,418]. При атипичных пневмониях, вызанных M.pneumoniae или C.pneumoniae, кларитромицин в дозе 15 мг/кг/день в 2 приема в течение 10 дней не уступает по эффективности эритромицину (40 мг/кг/день в 2-3 приема) [419].
Отмечен положительный эффект кларитромицина у детей раннего возраста (от 2 месяцев до 3 лет) с бронхопульмональной дисплазией, которая связана с колонизацией дыхательных путей U.urealyticum [420]. Предполагается, что своевременная адекватная терапия детей с такой патологией может предупредить последующее развитие у них бронхиальной астмы.
Кларитромицин превосходит эритромицин по бактериологической эффективности при коклюше. В сравнительном исследовании выявлено, что эрадикация B.pertussis в результате 7-дневного применения кларитромицина по 10 мг/кг/день (в 2-3 приема) составляет 100%, в то время как после 2-недельного приема эритромицина (40-50 мг/кг/день) - 89% [141].
Имеются ограниченные данные об эффективности кларитромицина у детей с кишечными инфекциями, вызванными C.jejuni [119].
Длительное (в течение 6 месяцев) применение кларитромицина в сочетании с рифабутином эффективно у детей с лимфаденитами, вызванными внутриклеточным комплексом M.avium [421].
У детей с факторами риска развития бактериального эндокардита кларитромицин, как и у взрослых, может использоваться профилактически перед стоматологическими процедурами, бронхо- или эзофагоскопией. Назначается по 15 мг/кг за 1 час до манипуляции [190].
Кларитромицин противопоказан у лиц с гиперчувствительностью к нему и другим макролидам. Кларитромицин входит в категорию "С", то есть ту группу препаратов, которые не следует применять при беременности, поскольку имеются данные о возможности его нежелательного влияния на плод [123].
Безопасность кларитромицина не определена у детей до 6 месяцев.
Препарат следует с осторожностью назначать при заболеваниях печени. У больных с почечной недостаточностью и тяжелыми нарушениями функции печени необходимо снижать дозу.
Не рекомендуется применять кларитромицин одновременно с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду высокого риска развития тяжелых, потенциально фатальных, желудочковых аритмий.
Кларитромицин зарегистрирован в России под торговыми марками Клацид, Клацид СР (фирма Abbott Laboratories, США; фирма Sanofi-Synthelabo, Франция) и Фромилид (фирма KRKA, Словения). В США используется под торговой маркой Biaxin (Abbott Laboratories).
Выпускается в следующих лекарственных формах:
Обычная доза кларитромицина для взрослых составляет 250 мг два раза в день внутрь или по 500 мг один раз в день таблетки замедленного высвобождения. При тонзиллофарингитах лечение необходимо проводить в течение 10 дней. При синуситах и инфекциях нижних дыхательных путей, вызванных H.influenzae необходимо назначать по 500 мг два раза в день. При тяжелых формах инфекций в первые несколько суток препарат можно вводить внутривенно капельно по 500 мг каждые 12 часов. Длительность курса составляет от 7 до 14 дней, в зависимости от тяжести инфекции.
У больных с инфекциями, вызванными комплексом M.avium, кларитромицин назначается по 500 мг два раза в день внутрь в течение длительного времени в сочетании с этамбутолом и рифабутином. Для профилактики данных инфекций препарат следует применять в дозе 500 мг два раза в день внутрь в виде монотерапии.
Детям кларитромицин назначается из расчета 7,5 мг/кг два раза в день (максимальная доза - 250 мг/день) в течение 5-10 дней.
Для профилактики бактериального эндокардита - взрослым 500 мг, детям 15 мг/кг за 1 час до стоматологической процедуры, бронхо- или эзофагоскопии.
У пожилых и пациентов с печеночной недостаточностью дозу кларитромицина можно не снижать, если функция почек не нарушена. При выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) доза должна быть уменьшена в 2 раза.
Кларитромицин является высокоэффективным макролидным антибиотиком, который может применяться как внутрь, так и парентерально. Он имеет следующие преимущества перед эритромицином:
Позитивные результаты многих контролируемых клинических исследований дают возможность наиболее широко использовать кларитромицин при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей у взрослых и детей. В отличие от большинства других макролидов он является препаратом выбора для эрадикации H.pylori при язвенной болезни, а также при профилактике и терапии микобактериоза у больных со СПИДом.
| © 2000-2007 НИИАХ СГМА |
|