Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком, первым представителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов. Разработан фармацевтической компанией Pliva (Хорватия). Получен путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода. Кольцо превращается в 15-атомное, переставая при этом быть лактонным (рис. 19). Данная структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчивости препарата - в 300 раз по сравнению с эритромицином [455].
Рис. 19. Химическая структура азитромицина
Кроме повышенной устойчивости к действию соляной кислоты азитромицин, по сравнению с эритромицином, имеет улучшенные фармакокинетические свойства и более широкий спектр антимикробной активности. В частности, азитромицин способен в большей степени, чем эритромицин, проникать через клеточную оболочку грамотрицательных микроорганизмов и проявлять более выраженную активность против H.influenzae, a также действовать на некоторых представителей семейства Еnterobacteriaceae.
Подобно другим макролидам, азитромицин обладает в основном бактериостатическим эффектом, но благодаря способности создавать очень большие внутриклеточные концентрации на многие патогены, находящиеся внутри клеток, может действовать бактерицидно [456]. Гибель M.pneumoniae происходит в течение 5 суток, что связано с медленным ростом этих возбудителей [9].
Азитромицин в 2-4 раза уступает эритромицину по активности in vitro против стафилококков и стрептококков, включая S.pneumoniae, S.pyogenes и метициллинчувствительные штаммы S.aureus (табл. 42). Стрептококки и стафилококки, устойчивые к эритромицину, резистентны к азитромицину. Азитромицин, также как и эритромицин, практически не действует на большинство штаммов энтерококка.
Таблица 42. Сравнительная активность азитромицина и эритромицина.
По A. Bauernfeind (1993) [26]; G.L. Ridgway (1993) [457]
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ПЧ - пенициллинчувствительиый, ПР - пенициллинрезистентный
Азитромицин значительно превосходит эритромицин по действию на N.gonorrhoeae и M.catarrhalis.
Азитромицин является самым активным среди макролидов против H.lnfluenzae, включая b-лактамазопродуцирующие штаммы. По эффективности в отношении данного патогена он в 2-8 раз превосходит эритромицин.
По сравнению с эритромицином азитромицин несколько лучше действует на Legionella spp; H.ducreyi, Campylobacter spp., E.corrodens и P.multocida [94], А его активность против В.реrtussis практически такая же, как у эритромицина.
Азитромицин превосходит кларитромицин по активности против Bartonella spp., которые играют этиологическую роль при болезни "кошачьих царапин" и бациллярном ангиоматозе [318].
Уникальной особенностью азитромицина является то, что он, в отличие от эритромицина и других макролидов, способен действовать in vitro на отдельных представителей семейства Enterobacteriaceae, таких как кишечная палочка, шигеллы и, в меньшей степени, сальмонеллы. К азитромицину нечувствительны Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. [46].
По активности против хламидий, микоплазм и уреаплазм отличий между азитромицином и эритромицином почти не отмечается.
Азитромицин в большей степени, чем эритромицин, активен против B.burgdorferi, которые вызывают болезнь Лайма [42]. По действию на T.pallidum оба антибиотика практически равноценны.
Азитромицин превосходит кларитромицин по активности против С.burnetii - риккетсий, вызывающих атипичную пневмонию [458].
Так же, как и кларитромицин, азитромицин действует на внутриклеточный комплекс M.avium, обладающий природной устойчивостью к эритромицину [165].
В отличие от эритромицина азитромицин активен против T.gondii, причем действует и на цисты [167]. В экспериментальных исследованиях выявлено, что азитромицин действует на Cryptosporidium spp. [459].
Азитромицин проявляет постантибиотический эффект и постантибиотический суб-МПК эффект против таких микроорганизмов, как S.pyogenes, S.pneumoniae, H.influenzae, L.pneumophila. Причем по продолжительности постантибиотического эффекта у гемофильной палочки и легионеллы он превосходит кларитромицин [62,63].
Как указывалось в разделе I, азитромицин в суб-МПК концентрации оказывает бактерицидное действие на P.aeruginosa [69], что дает возможность применять препарат при диффузном панбронхиолите (см. ниже).
Также как и другие макролиды, азитромицин способен накапливаться в нейтрофилах и оказывать позитивное влияние на некоторые функции этих клеток. Установлен, например синергизм препарата с их окислительным и неокислительным бактерицидным эффектом [4]. Кроме того, отмечено усиление киллинга хламидий [73,460].
Всасывание. Азитромицин не подвергается разрушающему действию соляной кислоты в желудке. При приеме внутрь натощак в дозе 500 мг биодоступность составляет 37% [461]. Пища не влияет на биодоступность антибиотика в случае приема его в виде суспензии, но может уменьшать объем и скорость всасывания примерно в 2 раза при приеме капсул [46,355]. Максимальная концентрация азитромицина в сыворотке крови, развивающаяся в среднем через 2,5-3 часа после приема в дозе 500 мг равна 0,3-0,45 мг/л. При курсовом пяти- или трехдневном приеме возможны ее колебания, отражающие интенсивное поглощение антибиотика тканями и его последующее освобождение (табл. 43). Отмечено, что при приеме по 500 мг/день в течение 3 дней концентрации в сыворотке несколько выше, чем при приеме в 1-й день 500 мг, а последущие 4 дня по 250 мг (рис. 20).
Таблица 43. Фармакокинетика азитромицина при различных режимах дозирования.
По A. Wildfeuer и соавт. (1993) [462]
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
* - 1-й день - 500 мг в один прием, 2-5-й дни - по 250 мг в один прием
** - 500 мг в один прием ежедневно
Тmax - врeмя достижения пиковой концентрации в сыворотке
Сmax - величина пиковой концентрации
ПФК0-24 - площадь под фармакокинетической кривой в течение 24 часов после приема
ПФК0-196 - площадь под фармакокинетической кривой в течение 196 часов после приема
T1/2(Tmax-8) - период полувыведения в течение 8 часов после достижения Сmax
Т1/2(0-48) - период полувыведения в течение 48 часов после приема
М - экскреция препарата с мочой
500 мг/день х 3 дня (G. Foulds, R.B. Johnson, 1993) [465]
1-й день - 500 мг, 2-4 дни - 250 мг (P. Goates и соавт., 1991) [466]
Рис. 20. Концентрации азитромицина в сыворотке крови и миндалинах
при различных режимах дозирования.
Внутривенное введение азитромицина позволяет создавать более высокие концентрации в плазме. При инфузии 500 мг антибиотика в течение 1 часа (концентрация раствора 2 мг/мл) пиковая концентрация в плазме достигает 3,6 мг/л. Остаточная концентрация к концу 24 часов составляет 0,2 мг/л [463].
Связывание с белками. Связывание азитромицина с белками плазмы зависит от его концентрации в крови и может варьировать от 37 до 50%.
Распределение. Не создавая высоких концентраций в крови, азитромицин, благодаря высокой липофильности, хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы ткани и среды (табл. 44). Он накапливается в них в очень больших концентрациях (в десятки-сотни раз превышающих сывороточные уровни) и удерживается в течение длительного времени. Объем распределения антибиотика составляет примерно 31 л/кг.
Таблица 44. Концентрации азитромицина в различных тканях и средах
|
Сt - концентрация в тканях
Сs - концентрация в сыворотке
* - после последней дозы
** - после первой дозы
р.д. - раз в день
Наиболее высокие концентрации азитромицина развиваются в миндалинах, аденоидах, бронхиальном секрете, слизистой бронхов, жидкости, выстилающей эпителий альвеол, экссудате среднего уха. Они намного превышают минимальные подавляющие концентрации антибиотика для патогенов, наиболее часто вызывающих инфекции соответствующей локализации.
При трехдневном курсе азитромицина его уровни в миндалинах несколько выше, чем при пятидневном (рис. 20). При этом период полувыведения препарата из ткани миндалин составляет 3,2 дня [461]. У детей от 2 до 8 лет при 3-дневном приеме суспензии азитромицина в дозе 10 мг/кг/день его концентрации в миндалинах и аденоидах быстро нарастают и длительно удерживаются, через 4 дня после завершения курса они более чем в 900 раз превышают сывороточные [464].
Согласно результатам исследования, выполненного в нашей клинике, после однократного приема 500 мг азитромицина максимальная концентрация в ткани небных миндалин наблюдалась через 12 часов и составляла 3,6 ± 0,5 мкг/мл, что в 14 раз превышало уровень антибиотика в сыворотке крови. Азитромицин длительно удерживается в миндалинах, период полувыведения составляет 9,1 часа. Существенно, что в интервале от 2 до 24 часов после приема препарата его концентрации в ткани миндалин в 30 раз превышают МПК для S.pyogenes, являющегося основным возбудителем тонзиллофарингита [467].
Через 24-96 часов после приема азитромицина в дозе 500 мг его концентрации в слизистой бронхов в 200 раз, а в жидкости, выстилающей эпителий, в 80 раз превышают сывороточные [468]. Высокие концентрации антибиотика в различных бронхолегочных структурах сохраняются в течение нескольких дней после его отмены [469].
По сравнению с эритромицином азитромицин значительно лучше проникает в придаточные пазухи носа. Как показали исследования, выполненные в нашей клинике, максимальная концентрация азитромицина в слизистой гайморовой пазухи, развивающаяся через 2 часа после приема 500 мг, составляет 2,06 мкг/мл, что в 8 раз превышает уровень в сыворотке крови. В то же время максимальная концентрация эритромицина в слизистой гайморовой пазухи составляет всего 0,55 мкг/мл, что примерно в 3 раза ниже, чем в сыворотке [467]. При острых синуситах концентрация антибиотика в воспалительном экссудате выше, чем при хронических [470]. У детей со средними отитами при 5-дневном приеме азитромицина высокие концентрации отмечаются в экссудате среднего уха: через 24-18 часов от начала терапии они достигают 8-9 мг/кг [471]. Высокие уровни азитромицина зарегистрированы также в слизистых этмоидального синуса, барабанной полости, ткани подчелюстной слюнной железы [472].
Важной фармакокинетической особенностью азитромицина является создание высоких и стабильных концентраций в тканях и средах репродуктивных органов, причем это достигается даже при однократном приеме. Так, через 24 часа после однократного приема в дозе 1 г уровень препарата в ткани предстательной железы составляет 94 мг/л, через 48 часов - 54 мг/л и даже через 3 недели он остается выше МПК для C.trachomatis - одного из наиболее частых возбудителей простатита [475]. Высокие концентрации азитромицина, превышающие МПК для N.gonorrhoeae, C.trachomatis и U.urealyticum, создаются также в соке простаты и сперме [473]. При исследовании, проведенном в нашей клинике, максимальный уровень азитромицина в эякуляте, равный 1,1 мкг/мл, зафиксирован через 24 часа после однократного приема в дозе 1 г (рис. 21). Концентрации азитромицина в слизистой цервикального канала в первый день после приема 1 г однократно в 9,5 раз, через 7 дней - в 5,5 раз превышали концентрации препарата в сыворотке [476]. Отмечено накопление антибиотика и в других органах малого таза у женщин [472].
Рис. 21. Концентрации азитромицина в сыворотке
и эякуляте после однократного приема в дозе 1 г.
По И.А. Мариновичеву (1995) [477]
При применении у беременных в дозе 500 мг концентрация азитромицина в сыворотке пуповинной крови и амниотической жидкости были близки к уровню в сыворотке крови матери (0,028 мкг/мл). Наиболее высокая концентрация наблюдалась в плаценте (2 мкг/кг) [478].
Азитромицин плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, создавая очень низкие концентрации в спинно-мозговой жидкости [46].
В тканях азитромицин локализуется преимущественно внутриклеточно, накапливаясь в особенно больших количествах в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, причем последние представляют собой наиболее объемное и стабильное депо препарата. По степени накопления в данных клетках азитромицин имеет преимущества перед другими макролидами (табл. 45). Благодаря аккумуляции в фагоцитах, способных активно захватывать азитромицин из крови, интерстициальной жидкости и фибробластов, препарат селективно распределяется в очаги инфекционного воспаления. Показано, что концентрации антибиотика в очагах инфекции достоверно выше (примерно на 24-36%), чем в здоровых тканях, причем они коррелируют со степенью воспалительного отека [479]. В то же время в зоне гистаминового отека, не сопровождающегося нейтрофильной инфильтрацией, накопления азитромицина не отмечается. Предполагается, что возможны и другие механизмы избирательной аккумуляции азитромицина в очаге инфекции [480].
Таблица 45. Внутриклеточная аккумуляция азитромицина.
Сводные данные, обобщенные G. Gialdroni Grassi, С. Grassi (1995) [36]
| |||||||||||||||||||||||||||||||
Внутри клеток азитромицин накапливается в фосфолипидном слое лизосом, располагаясь между цепями жирных кислот фосфолипидов, откуда он медленно выходит. Это объясняет уникальную фармакокинетику данного препарата [481].
Метаболизм. Азитромицин в очень незначительной степени метаболизируется, главным образом, посредством деметилирования. В желчи определятся около 10 метаболитов, не обладающих микробиологической активностью [482].
Экскреция. Основным экскретирующим органом для азитромицина является печень, где антибиотик накапливается в концентрациях, в 20 раз превышающих концентрации в сыворотке. Еще более высокие уровни препарата, в 100 раз выше сывороточных, отмечаются в желчи. Через билиарную систему азитромицин экскретируется в кишечник и далее выделяется со стулом. Всего лишь около 6% принятого внутрь антибиотика обнаруживается в моче в течение 1 недели [46]. При внутривенном введении в дозе 500 мг в течение 5 дней суточная экскреция азитромицина с мочой составляет 11% после 1-й дозы и 14% после 5-й дозы.
Период полувыведения азитромицина колеблется в среднем от 35 до 50 часов [93]. В некоторых случаях он может достигать 79 часов [355]. У больных с почечной недостаточностью и циррозом печени продолжительность периода полувыведения препарата не изменяется [483,484].
Нежелательные реакции при применении азитромицина развиваются редко. Как правило, они проявляются умеренно выраженными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта в виде болей, тошноты, диареи и в подавляющем большинстве случаев не требуют преждевременной отмены препарата. По данным нескольких контролируемых исследований, частота диспептических и диспепсических расстройств при назначении азитромицина составляет 6-9% [485,486,487]. В очень редких случаях могут отмечаться головные боли, аллергические реакции, изменения активности печеночных ферментов [46]. При длительном назначении азитромицина в дозе 600 мг/день больным со СПИДом отмечены нарушения слуха [488].
Анализ большого количества работ, связанных с изучением переносимости азитромицина у детей, свидетельстует о том, что общая частота развития у них нежелательных реакций так же, как и у взрослых, составляет около 9% [116]. Наиболее часто - более чем у 5% детей - отмечались легкие или умеренные боли в животе, тошнота, рвота, диарея. Реже наблюдались другие желудочно-кишечные расстройства, такие как запор, анорексия, желтуха, гастрит, энтерит. У отдельных детей отмечались головные боли, головокружения, кожные реакции (сыпь, мультиформная эритема). Иногда после приема суспензии во рту сохраняется горьковатое послевкусие.
При внутривенной инфузии азитромицин переносится гораздо лучше, чем эритромицин (реже тошнота, рвота) и кларитромицин (меньше выражена боль в месте введения) [346].
В связи с тем, что азитромицин не является ингибитором цитохрома Р450, он не взаимодействует с теофиллином, карбамазепином, варфарином, мидазоламом. Это достоверно подтверждено специально проведенными контролируемыми работами [489]. В двойном слепом рандомизированном исследовании не выявлено никаких изменений на электрокардиограмме, которые бы свидетельствовали о потенциировании кардиотоксического действия терфенадина при его сочетании с азитромицином [490].
Наряду с этим, имеется сообщение о значительном повышении концентрации циклоспорина в сыворотке крови больного с трансплантированной почкой через 2 дня после начала приема азитромицина [491]. В связи с этим рекомендуется проводить строгий сывороточный мониторинг циклоспорина при назначении его одновременно с данным антибиотиком.
Получены данные о фармакокинетическом взаимодействии азитромицина с дигитоксином, что сопровождается длительным повышением концентрации последнего в сыворотке крови и рассматривается как фактор риска гликозидной интоксикации [492].
Всасывание азитромицина в кишечнике может нарушаться при сопутствующем назначении антацидов, содержащих магний и алюминий [111]. Данные относительно возможности взаимодействия антибиотика с H2-блокаторами противоречивы [119,489].
В отличие от кларитромицина азитромицин не взаимодействует с рифабутином [493]. Поэтому его более безопасно использовать для профилактики и лечения инфекций, вызванных комплексом M.avium у больных со СПИДом.
Ввиду неуточненности сведений о влиянии азитромицина на концентрацию в крови дигоксина, необходимо контролировать состояние пациентов, которым эти препараты назначены совместно [494]. Не рекомендуется применять азитромицин в сочетании с алкалоидами спорыньи, так как, хотя и не имеется подтвержденных данных об их взаимодействии, нельзя полностью исключить опасность развития эрготизма [495].
Азитромицин находит широкое применение как у взрослых, так и у детей. Наиболее часто он используется при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, урогенитальных инфекциях, у больных со СПИДом. Особенности фармакокинетики препарата позволяют применять его один раз в день, что обеспечивает высокую комплаентность лечения. При респираторных и кожных инфекциях одинаковой степени лечебный эффект достигается при назначении антибиотика как пяти-, так и трехдневным курсом [489]. Способность азитромицина создавать высокие и стабильные концентрации в тканях и секретах репродуктивных органов, а также его высокая активность против основных возбудителей урогенитальных инфекций дают возможность назначать препарат пациентам с такой патологией однократно. Имеются сообщения об использовании азитромицина при боррелиозе и ородентальных инфекциях. У больных со СПИДом антибиотик может использоваться для профилактики диссеминированных оппортунистических инфекций, вызываемых внутриклеточным комплексом M.avium. Появилась информация о возможности применения азитромицина для профилактики малярии.
Высокая эффективность азитромицина при инфекциях верхних дыхательных путей у взрослых, таких как тонзиллофарингит, острый средний отит, синусит, доказана многими контролируемыми исследованиями (табл. 46). Как по клинической эффективности, которая составляет 93-100%, так и по степени эрадикации возбудителя (80-99%), азитромицин, назначаемый 3-дневным курсом в дозе 500 мг/день однократно не уступает феноксиметилпенициллину, другим "новым" макролидам - рокситромицину, кларитромицину, а также оральному цефалоспорину цефаклору.
Таблица 46. Эффективность азитромицина при инфекциях верхних отделов дыхательных путей у взрослых
|
ТФ - тонзиллофарингит; ОСО - острый средний отит; С - синусит
ЭРИТ - эритромицин; АЗИТ - азитромицин; РОКС - рокситромицин; КЛАР - кларитромицин;
ЦФКЛ - цефаклор; ФМП - феноксиметилпенициллин
р.д. - раз в день
ОР - открытое рандомизированное; ПС - простое слепое
* - 1-й день - 500 мг, 2-4 дни - 250 мг, один раз в день
** - в скобках указано количество дней приема
*** - статистически указано достоверная разница (р< 0,05)
НД - нет данных
У пациентов с острыми тонзиллофарингитами при назначении азитромицина происходит более быстрое исчезновение клинических симптомов и улучшение общего состояния, чем при применении феноксиметилпенициллина [496]. В то же время в рандомизированном исследовании Portier и соавт. (1997) [497] установлено, что 5-дневный курс азитромицина при тонзиллофарингите у взрослых уступает по эффективности как 3-дневному его приему, так и феноксиметилпенициллину, принимаемому 10 дней. Фармакоэкономический анализ свидетельствует о преимуществах азитромицина, применяемого при тонзиллофарингитах в течение 3 дней, по сравнению с 10-дневным курсом рокситромицина, с точки зрения критерия стоимость-эффективность [498].
В открытом рандомизированном исследовании, проведенном в нашей клинике, выявлено превосходство азитромицина над эритромицином по клинической эффективности при остром синусите [499].
Применение азитромицина при инфекциях нижних отделов респираторного тракта, таких как бронхиты и внебольничные пневмонии, основано, во-первых, на его способности создавать высокие и длительно поддерживающиеся концентрации в бронхиальном секрете, слизистой бронхов, легочной ткани и жидкости, выстилающей эпителий альвеол, а во-вторых, на высокой активности антибиотика как против классических (S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis), так и атипичных респираторных патогенов (Chlamydia spp., M.pneumoniae, Legionella spp., C.burnetii).
Высокая эффективность азитромицина у больных с инфекциями нижних отделов дыхательных путей подтверждена результатами многочисленных контролируемых клинических исследований, причем не выявлено достоверной разницы при сравнении азитромицина с другими макролидами, пероральными пенициллинами и цефалоспоринами (табл. 47). Азитромицин, назначаемый преимущественно в течение 3 (и реже в течение 5) дней при бронхитах и внебольничных пневмониях, как по клинической (82-98%), так и по бактериологической (52-100%) эффективности не уступает эритромицину, кларитромицину, рокситромицину, амоксициллину, ко-амоксиклаву и цефаклору, длительность применения которых при данных инфекциях составляет 7-10 дней. При применении азитромицина отмечены более быстрая нормализация температуры тела, исчезновение лейкоцитоза и субъективное улучшение [510]. Среди патогенов, которые были идентифицированы у больных, включенных в данные исследования, преобладали S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis. Кроме того, обнаруживались микоплазмы, хламидии и легионеллы.
Таблица 47. Эффективность азитромицина при инфекциях нижних отделов дыхательных путей у взрослых
|
ОБ - острый бронхит; ОХБ - обострение хронического бронхита; ВБП - внебольничная пневмония;
АЗИТ - азитромицин; ЭРИТ - эритромицин; РОКС - рокситромицин; КЛАР - кларитромицин;
АМОКС - амоксициллин; КАМ - ко-амоксиклав; ЦФКЛ - цефаклор
ОР - открытое рандомицированное; ДС - двойное слепое
р.д. - раз в день
НД - нет данных
* - в скобках указано число дней приема
** - 1-й день - 500 мг, 2-5-й дни - 250 мг, один раз в день
В несравнительном исследовании азитромицин проявил 100-процентную эффективность у больных с легионеллезом [512].
Несмотря на высокую эффективность азитромицина у пациентов с внебольничной пневмонией, следует с острожностью подходить к его эмпирическому назначению при тяжелых формах, поскольку пневмонии, вызванные S.pneumoniae, в 20-30% могут сопровождаться бактериемией [513]. Перспективной для таких ситуаций представляется инъекционная лекарственная форма азитромицина, позволяющая создавать высокие концентрации в плазме. При тяжелом, требующем госпитализации, течении пневмонии антибиотик рекомендуется вводить внутривенно в дозе 500 мг/день не менее 2 дней с последующем переходом на пероралыный прием в такой же дозе до общего курса 7-10 дней [514]. Как показали первые контролируемые исследования, клиническая эффективность азитромицина при таком режиме дозирования составляет 83-90% [515,516].
При длительном (в течение 3 месяцев) применении азитромицина в дозе 250 мг в неделю у больных диффузным панбронхиолитом, вызванным P.aeruginosa, эффективность его составляет 84,6% [517].
В нескольких контролируемых исследованиях получены убедительные доказательства того, что при приеме в дозе 1 г однократно антибиотик обладает выраженным лечебным эффектом при уретритах и цервицитах, особенно хламидийной этиологии, обеспечивая такой же высокий уровень эрадикации патогена (85-100%), как и доксициклин, назначаемый 7-дневным курсом [518,519]. Высокий уровень эрадикации C.trachomatis подтверждается и при исследовании в отдаленный период - через 14, 21 и 35 дней после лечения [520,521]. С 1993 года азитромицин в виде однократного приема официально рекомедован для лечения острых урогенитальных хламидийных инфекций в качестве альтернативы доксициклину [522].
В Хорватии получены первые данные о возможности применения азитромицина при хламидийной инфекции у беременных. В сравнительном исследовании установлено, что по клинической и бактериологической эффективности при цервиците, вызванном C.trachomatis, азитромицин в дозе 1 г однократно не уступает эритромицину, назначаемому по 500 мг 4 раза в день в течение 10 дней. Не выявлено никаких различий по исходам беременности между группами [523].
Клиническая эффективность азитромицина у больных мягким шанкром при однократном приеме 1 г составляет 89-92% [524].
Согласно результатам нескольких работ, однократный прием 1 г азитромицина при острой гонорее обеспечивает эффективность на уровне 90-93% и практически такую же степень эрадикации гонококка [149,525]. При увеличении дозы до 2 г уровень эффективности повышался до 99%, но при этом более чем у одной трети больных отмечались нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, причем у 17% они были расценены как тяжелые [148]. В настоящее время однократный прием азитромицина при гонорее не является общепринятым.
Получены предварительные пилотные данные об эффективности азитромицина при раннем сифилисе [147]. Назначение препарата в дозе 500 мг в день в течение 10 дней или по 500 мг через день до общей дозы 3 г сопровождается более быстрой, чем при применении бензилпенициллина и эритромицина, положительной динамикой клинического состояния пациентов. По быстроте эрадикации T.pallidum азитромицин превосходит эритромицин, но уступает пенициллину.
При тяжелых формах инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза, которые требуют стационарного лечения, азитромицин эффективен при использовании в виде ступенчатой схемы: в первые 1-2 дня по 500 мг/день внутривенно, далее по 250 мг/день внутрь до общего курса 7 дней. Если в этиологии данной инфекции предполагается роль анаэробного патогена, азитромицин необходимо применять в сочетании с препаратом, обладающим высокой антианаэробной активностью [514].
Согласно результатам контролируемого исследования у пациентов с целлюлитами, подкожными абсцессами и другими инфекциями, он при назначении по 500 мг/день в течение 3 дней, как по клинической, так и по бактериологической эффективности не уступает диклоксациллину и флуклоксациллину [142,143]. Имеется информация о возможности применения азитромицина при тяжелой угревой сыпи [526,641].
Появились данные о возможности использования азитромицина в стоматологии. В двойном слепом исследовании показано, что препарат является весьма эффективным элементом комплексного нехирургического лечения периодонтитов [527].
Ряд сообщений касается использования азитромицина при болезни Лайма, которая вызывается B.burgdorferi. В сравнительных исследованиях установлено, что по быстроте устранения симптомов заболевания и улучшения общего состояния пациентов он не отличается от доксициклина, но по способности предупреждать рецидивы уступает амоксициллину [42,528].
В сравнительном контролируемом исследовании показано, что азитромицин, назначаемый в дозе 500 мг/день в течение 3 дней при острой диарее, вызванной Campylobacter spp., по клинической эффективности не уступает ципрофлоксацину, а по быстроте прекращения выделения возбудителя со стулом превосходит его [155].
Появились результаты первых контролируемых клинических испытаний азитромицина при инфекциях, вызываемых грамотрицательными бактериями семейства Enterobacteriaceae.
В двойном слепом рандомизированном исследовании у взрослых с шигеллезом в Бангладеш азитромицин (500 мг 
250 мг х 4 дня) сравнивался с ципрофлоксацином (500 мг х 2 раза, 5 дней). Клиническая эффективность азитромицина составила 82%, ципрофлоксацина - 89% , бактериологическая - 94 и 100% соответственно. Различия были статистически недостоверными. Интересно отметить, что из 70 шигелл все были чувствительны к азитромицину и ципрофлоксацину, но только 20% были чувствительны к ко-тримоксазолу, 27% - к ампициллину и 47% - к налидиксовой кислоте [529].
В Индии проведено многоцентровое рандомизированное исследование эффективности азитромицина в сравнении с хлорамфениколом при тифозной лихорадке, вызванной S.typhi (преимущественно) и S.paratyphi. Азитромицин назначался по 500 мг/день внутрь в течение 7 дней, хлорамфеникол - по 2-3 г/день внутрь в 4 приема в течение 14 дней. Клиническое выздоровление/улучшение отмечено на 8-й день у 86% пациентов, получавших азитромицин, и у 88% пациентов, получавших хлорамфеникол. При этом 100% эрадикация сальмонелл из крови отмечалась на 8-й день в группе азитромицина и только на 14-й день в группе хлорамфеникола. При бактериологическом исследовании стула на 21-й и 35-й день от начала терапии возбудитель не выявлялся. Таким образом, азитромицин, применяемый 7-дневным курсом, не уступает по клинической и бактериологической эффективности хлорамфениколу при тифозной лихорадке и может использоваться в регионах, эндемичных по хлорамфениколрезистентным штаммам S.typhi [530].
В рандомизированном исследовании установлено, что азитромицин в дозе 1 г/день в течение 3 дней, назначаемый в сочетании с омепразолом и амоксициллином (или без него), вызывает эрадикацию H.pylori у 80% пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки и у 56% - с гастритом [531].
В Хорватии азитромицин разрешен для применения при язвенной болезни в целях эрадикации H.pylori.
Как отмечалось выше, C.pneumoniae может играть роль в развитии атеросклероза и, на этой почве, ишемической болезни сердца. Учитывая высокую активность азитромицина против данного микроорганизма и способность создавать высокие внутриклеточные концентрации, в настоящее время планируется проведение широкомасштабных исследований препарата у больных, перенесших инфаркт миокарда.
В Англии проведено первое проспективное контролируемое клиническое испытание азитромицина у 213 мужчин, перенесших инфаркт миокарда. В зависимости от уровня антител к C.pneumoniae пациенты были стратифицированы на три группы: без антител, с промежуточным уровнем антител и с высоким их уровнем. Последняя группа была рандомизирована на 2 подгруппы: азитромицин в течение 3-6 дней внутрь или плацебо. При наблюдении в последующие 18 месяцев частота сердечно-сосудистых осложнений (стенокардия, повторный инфаркт) прямо коррелировала с титром антител.
У пациентов из группы плацебо с высоким титром антител к C.pneumoniae риск осложнений был в 4 раза выше, чем у лиц без антител. В то же время прием азитромицина приводил к снижению частоты осложнений до уровня больных без антител, независимо от других факторов риска (курение, сахарный диабет), а также от того, был ли назначен аспирин.
Выдвинута гипотеза, что антибиотик, подавляя или уничтожая инфекцию, способствует стабилизации поврежденной атеросклеротической бляшки, купированию воспаления и устранению сопутствующей гиперкоагуляции [181].
Азитромицин применяется не только с лечебной, но с профилактической целью.
Доказана эффективность его применения у больных со СПИДом в дозе 1200 мг в неделю (по 2 таблетки, содержащих 600 мг) для профилактики оппортунистических инфекций, вызываемых M.avium. Данный режим хорошо переносится и обеспечивает более надежный профилактический эффект, чем ежедневный прием рифабутина [166].
Сообщается о возможности применения азитромицина в целях профилактики малярии, вызванной P.falciparum. Прием антибиотика начинают за 14 дней до попадания в эндемичную зону: в первый день в ударной дозе - 500-750 мг, а затем по 250 мг/день. Завершение приема - через неделю после выезда из эндемичной зоны [192,532].
В пилотном исследовании установлено, что азитромицин в дозе 500 мг однократно может быть использован для санации носителей N.meningitidis. При этом по эффективности он не уступает рифампицину, назначаемому четырьмя дозами по 600 мг каждые 12 часов. Данный метод, с учетом его простоты, представляется перспективным для профилактики менингококкового менингита у детей и в других случаях, когда 4-кратный прием антибиотика может быть проблематичным [533].
Согласно последним рекомендациям Американской кардиологической ассоциации, азитромицин, также как и кларитромицин, рассматривается как один из альтернативных препаратов для профилактики бактериального эндокардита в стоматологии, при проведении бронхоскопии и эзофагоскопии [190]. Назначается по 500 мг внутрь за 1 час до манипуляции.
Азитромицин широко используется у детей, прежде всего при различных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей. Так же, как и у взрослых, его можно назначать один раз в день 3-дневным курсом.
В контролируемых исследованиях выявлена высокая клиническая (97-99%) и бактериологическая (91-98%) эффективность препарата при тонзиллофарингитах (табл. 48). По эффективности азитромицин практически не уступает феноксиметилпенициллину и эритромицину. Однако в некоторых работах отмечено, что после лечения азитромицином рецидивы в отдаленном периоде могут возникать несколько чаще, чем после приема феноксиметилпенициллина [534,535]. Это связывают с более быстрой реколонизацией БГСА, которая отмечается именно после терапии азитромицином [536].
Таблица 48. Эффективность азитромицина при инфекциях верхних отделов дыхательных путей у детей
|
АЗИТ - азитромицин; ФМП - фенокcиметилпенициллин; ЭРИТ - эритромицин; АМОКС - амоксициллин;
КАМ - ко-амоксиклав
ТФ - тонзиллофарингит; ОСО - острый средний отит
ОР - открытое рандомизированное; ДС - двойное слепое
р.д. - раз в день
НД - нет данных
* - в скобках указано число дней приема
** - в 1-й день - 10 мг/кг, в 2-5 дни - 5 мг/кг
Данные об эффективности азитромицина при острых средних отитах у детей противоречивы. Результаты многих контролируемых исследований свидетельствуют, что по клинической эффективности он сравним с амоксициллином, ко-амоксиклавом и цефаклором. Однако по степени эрадикации патогена из экссудата среднего уха, согласно данным последнего времени, азитромицин уступает амоксициллину - 46 и 75% соответственно. Более того, в тех случаях, когда патогеном является H.lnfluепzае, бактериологическая эрадикация при применении азитромицина составляет всего 39% , в то время как при назначении амоксициллина она равна 73% [537]. Имеется сообщение о развитии пневмококковой бактериемии и менингита на фоне лечения острого среднего отита у 10-месячного ребенка [127]. Низкую бактериологическую эффективность азитромицина при остром среднем отите у детей авторы напрямую связывают с его преимущественно внутриклеточным накоплением и сравнительно низкими экстрацеллюлярными концентрациями, которые не обеспечивают подавление возбудителя в воспалительном экссудате [129]. Причиной развития септических осложнений могут быть низкие уровни антибиотика в сыворотке крови, особенно в первые двое суток от начала лечения [127].
Эффективность азитромицина при инфекциях нижних отделов дыхательных путей у детей, таких как острый гнойный бронхит и внебольничная пневмония, так же высока, как и у взрослых (табл. 49). Результаты сравнительных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что по клинической эффективности, которая превышает 90%, азитромицин при таких инфекциях не уступает эритромицину, джосамицину, ко-амоксиклаву и цефаклору. В многоцентровом двойном слепом исследовании выявлена высокая эффективность азитромицина при микоплазменных пневмониях у детей [545].
Таблица 49. Эффективность азитромицина при инфекциях нижних отделов дыхательных путей у детей
|
ВБП - внебольничная пневмония; ОГБ - острый гонококковый бронхит; ОИНДП - острая инфекция нижних дыхательных путей (не дифференцирована)
АЗИТ - азитромицин; ЭРИТ - эритромицин; КАМ - ко-амоксивлав; ДЖОС - джосамицин; ЦФКЛ - цефаклор
ОР - открытое рандомизированное; ДС - двойное слепое
НД - нет данных
р.д. - раз в день
* - в скобках указано число дней приема
** - ко-амоксиклав назначался детям до 5 лет, эритромицин - детям старше 5 лет
Азитромицин, назначаемый в 1-й день в дозе 10 мг/кг, а в последующие 4 дня - по 5 мг/кг, оказывает выраженный терапевтический эффект и стойкую эрадикацию B.pertussis при коклюше [546]. В сравнительном контролируемом исследовании установлено, что по бактериологической эффективности азитромицин (10 мг/кг/день в течение 5 дней) превосходит эритромицин (40-50 мг/кг/день в течение 2 недель) - 100 и 89% соответственно [141].
Азитромицин может быть использован у детей с различными инфекциями кожи и мягких тканей. В сравнительном контролируемом исследовании выявлено, что по клинической и бактериологической эффективности (около 98%) при целлюлитах, абсцессах, фурункулах, пиодермиях, инфицированных ранах, импетиго, вызванных преимущественно стафилококками или стрептококками, азитромицин, применяемый по 10 мг/кг/день в течение 3 дней, не уступает цефаклору, назначаемому 10-дневным курсом [553].
В целях профилактики развития бактериального эндокардита азитромицин как альтернативный препарат назначается детям перед стоматологической процедурой, бронхоскопией или эзофагоскопией. Дозируется по 15 мг/кг за 1 час до манипуляции [190].
Азитромицин противопоказан лицам с известной гиперчувствительностыо к данному препарату.
Применение при беременности. Азитромицин является единственным из полусинтетических макролидов, относящихся к категории В, которая включает препараты, не вызывающие нежелательного влияния на течение беременности и плод в экспериментах на животных. Появились и первые клинические данные (см. выше), свидетельствующие о его безопасности у беременных.
Азитромицин зарегистрирован в России под торговым названием Сумамед (фирма Pliva, Хорватия). В США и странах Западной Европы используется под торговой маркой Zithromax (фирма Pfizer, США).
Выпускается в следующих лекарственных формах:
Азитромицин назначается один раз в день.
* Инъекционная форма азитромицина в России не зарегистрирована
Обычная доза составляет 500 мг/день внутрь в течение 3 дней или в 1-й день - 500 мг, а в последующие 4 дня - по 250 мг.
При остром хламидийном уретрите и цервиците - 1 г однократно.
Для профилактики инфекций, вызываемых M.avium у больных со СПИДом, - 1200 мг один раз в неделю.
Для профилактики бактериального эндокардита - 500 мг за 1 час до стоматологической манипуляции, бронхо- или эзофагоскопии.
При тяжелом течении внебольничной пневмонии - внутривенно 500 мг/день не менее 2 дней, далее по 500 мг/день внутрь до общей продолжительности курса 7-10 дней.
При тяжелых формах инфекций малого таза - внутривенно 500 мг/день в течение 1-2 дней, далее по 250 мг/день внутрь до общей продолжительности курса 7 дней.
Внутрь 10 мг/кг/день в течение 3 дней, либо в 1-й день - 10 мг/кг, в последующие 4 дня - 5 мг/кг. В США при стрептококковом тонзиллофарингите назначается по 12 мг/день в течение 5 дней. Для профилактики бактериального эндокардита - 15 мг/кг за 1 час до стоматологической манипуляции, бронхо- или эзофагоскопии.
У больных с почечной или печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Капсулы и таблетки азитромицина следует принимать за 1 час до или через 2 часа после еды. Суспензию можно назначать независимо от приема пищи.
Внутривенное введение азитромицина осуществляют в виде раствора, имеющего концентрацию 1 или 2 мг/мл, который готовится ex tempore. Сначала готовят концентрированный раствор - 500 мг в 4,8 мл воды для инъекций, а затем разводят его 250-500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Введение производится капельно в течение не менее 1 часа. Нельзя вводить азитромицин внутримышечно и внутривенно струйно!
Азитромицин является первым представителем 15-членных макролидоподобных антибиотиков, формирующих подкласс азалидов. Препарат наиболее эффективен у пациентов с инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей, некоторых урогенитальных инфекциях. Азитромицин имеет следующие преимущества перед эритромицином:
Применение азитромицина позволяет существенно упростить лечение инфекций, улучшить комплаентность и, тем самым, повысить эффективность антибактериальной терапии.
| © 2000-2007 НИИАХ СГМА |
|
60