Вирусный гепатит B (HBV) - глобальная проблема здравоохранения. По приблизительным подсчётам, около 2 млрд. человек во всём мире когда-либо контактировали с вирусом, что подтверждается наличием маркеров имеющейся или перенесенной инфекции. Лечение хронического гепатита B претерпело значительные изменения в последнее десятилетие с внедрением хорошо переносимых пероральных противовирусных препаратов, включая аналоги нуклеотидов/нуклеозидов. Действие этих препаратов основано на ингибировании ДНК-полимеразы вируса, что приводит к подавлению его репликации. Однако, длительное лечение, особенно аналогами нуклеозидов, сопровождается прогрессивно нарастающей резистентностью в связи с появлением мутантных штаммов вируса.
Информационное агентство Medscape провело интервью с доктором Ивом Бенгамом (Yves Benhamou), заведующим кафедрой гепатологии, Hopitaux de Paris - Pitie-Salpetriere, Париж. Обсуждалось сегодняшнее значение нуклеозидных ингибиторов ДНК-полимеразы и препаратов других групп в лечении гепатита B, а также возможные лечения данного заболевания.
Medscape (М): На чём основано лечение хронического гепатита В аналогами нуклетидов/нуклеозидов, возникают ли проблемы при длительном лечении этими препаратами?
Ив Бенгам (ИБ): Лечение хронического гепатита B направлено на предотвращение прогрессирования заболевания в цирроз и гепатоцеллюлярный рак, а главной его целью является снижение летальности. Эти задачи достигаются путём длительного сдерживания репликации HBV. Лечение аналогами нуклеотидов/нуклеозидов эффективно снижает в сыворотке количество ДНК вируса. Поскольку при применении этих препаратов HBeAg-сероконверсия (исчезновение из крови HBeAg) происходит медленно, терапия этими препаратами должна быть долгосрочной, в то же время длительная монотерапия затруднена из-за развития резистентности. Высока скорость нарастания резистентности к ламивудину (до 15% в год), гораздо ниже она при применении адефовира дипивоксила (около 4% за 3 года). Противовирусные препараты, характеризующиеся низкой скоростью формирования резистентности, должны быть предпочтительным подходом в лечении, особенно у HBeAg-негативных пациентов.
М: Появился ряд препаратов, включая адефовир дипивоксил, аналог нуклеотида, который показал активность in vivo и in vitro в отношении вируса дикого типа и ламивудинорезистентного HBV. Данные о долгосрочной безопасности и эффективности этих препаратов при лечении гепатита B, вызванного ламивудинорезистентным HBV, до и после трансплантации были представлены на съезде Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Что Вы можете сказать об этом исследовании, и каковы его главные результаты?
ИБ: Schiff с коллегами сообщили результаты лечения адефовиром пациентов с ламивудинорезистентным хроническим гепатитом B до и после трансплантации. Они показали эффективность адефовира: снижение в сыворотке ДНК HBV наблюдалось более чем у 75% пациентов как до, так и после трансплантации. Нормализация уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) отмечалась у 84% и 58% пациентов, соответственно. Резистентности к адефовиру выявлено не было. Безопасность длительного лечения адефовиром была сопоставима с результатами 1-летних исследований, препарат в основном хорошо переносился. Таким образом, для весьма «уязвимой» группы пациентов были получены вполне обнадеживающие результаты.
М: Была представлена также информация, касающаяся долгосрочной эффективности и безопасности адефовира у HBeAg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом B. Какие результаты этого исследования, по Вашему мнению, клинически важны?
ИБ: Marcellin с коллегами представили результаты 3-летнего исследования адефовира, показав эффективность этого препарата у HBeAg-позитивных пациентов. Доля пациентов с неопределимым уровнем ДНК HBV, исчезновением HBeAg и нормализацией АЛТ возрастала со временем - у 56%, 51% и 86% пациентов, соответственно, отмечались сывороточный уровень ДНК HBV < 1000 копий/мл, исчезновение HBeAg и нормализация АЛТ. Развитие резистентности к адефовиру наблюдалось только у 2 из 65 пациентов к 144 неделе. Профиль безопасности адефовира был превосходным, схожим с результатами 1-летних исследований, в частности, нефротоксичность не была выявлена вплоть до 144 недели лечения. Таким образом, лечение адефовиром в течение 144 недель приводило к значительному снижению сывороточной концентрации ДНК вируса и уровня АЛТ, причём доля пациентов, достигших клинического улучшения, возрастала со временем. Профиль безопасности 144-недельного курса был сопоставим с 48-недельным курсом. Резистентность к адефовиру развивается медленно.
М: На съезде были также представлены результаты исследования перекрёстной резистентности к нескольким противовирусным препаратам у ламивудинорезистентных штаммов HBV. В чём различия противовирусной активности различных препаратов по результатам этой работы?
ИБ: Delaney с коллегами представили очень важные данные по перекрёстной резистентности к нескольким противовирусным препаратам у часто встречающихся ламивудинорезистентных штаммов HBV (L180M+M204V, V173L+L180M+M204V и L180M+M204I). Семь противовирусных препаратов (включая энтекавир, телбивудин и эмтрицитабин) были протестированы на линиях клеток. Ламивудин, эмтрицитабин, телбивудин и клевудин показали более чем 100-кратную перекрёстную резистентность, тогда как ациклические фосфонаты нуклеотидов, включая адефовир и тенофовир, сохраняли прежнюю эффективность. Все штаммы ламивудинорезистентного HBV были значительно менее чувствительны к энтекавиру по сравнению с вирусом дикого типа (M204I мутант показал наиболее высокий уровень резистентности к энтекавиру). Это исследование in vitro показало, что только аналоги нуклеотидов эффективны против вируса дикого типа и различных штаммов ламивудинорезистентного HBV. Уровень резистентности к энтекавиру у 4 ламивудинорезистентных штаммов вируса был различным. Эти данные очень важны для клинической практики. Терапия адефовиром в течение года явилась эффективной при инфекции ламивудинорезистентным HBV. Результаты, представленные Delaney с коллегами, показали, что мутации, обеспечивающие резистентность к ламивудину, не приводят к перекрёстной резистентности к аналогам нуклеотидов, поэтому эти препараты могут представлять альтернативу лечения при резистентности HBV к нуклеозидным ингибиторам ДНК-полимеразы.
М: Были ли на съезде представлены ещё какие-либо данные, важные с клинической точки зрения? А также, каков Ваш взгляд в отношении перспектив терапии пациентов с хроническим гепатитом В?
ИБ: Были также представлены результаты однолетних исследований энтекавира у HBeAg-негативных, HBeAg-позитивных пациентов и пациентов с устойчивой к ламивудину инфекцией. Их результаты показали эффективность и безопасность энтекавира при инфекции HBV. Доза энтекавира, использованная при лечении устойчивой к ламивудину инфекции, была вдвое выше по сравнению с дозой для лечения HBeAg-негативных и HBeAg-позитивных пациентов (1 мг vs 0,5 мг в день). Мутаций, приводящих к резистентности к энтекавиру, к 48 неделе выявлено не было. Эти данные очень интересны, но требуется время для оценки долгосрочной эффективности, переносимости и скорости развития резистентности к этому препарату.
По результатам другого исследования, в котором сравнивалась комбинированная терапия ламивудином (100 мг/день) и пегилированным интерфероном α2а (180 мг/неделю) у HBeAg-позитивных пациентов с монотерапией пегилированным интерфероном, не выявлено более высокой эффективности комбинированной терапии. Однако, частота HBeAg-сероконверсии была выше в группе интерферона (в комбинации с ламивудином или без него) по сравнению с группой монотерапии ламивудином.
Дальнейшие исследования будут сконцентрированы на:
- Стойкости вирусологического ответа, то есть предотвращении долгосрочного развития резистентности. Комбинированная терапия аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, похоже, наиболее перспективна.
- Увеличении скорости HBeAg- и HBsAg-сероконверсии. Эти подходы, вероятно, будут включать иммунотерапию.
Expert Interview - Issues in the Management of Hepatitis B: An Expert Interview With Yves Benhamou, MD, PhD.
Medscape Gastroenterology 6(2), 2004.
21693
вирусный гепатит B, HBV, HBsAg, аналоги нуклеотидов, ламивудин, пегилированный интерферон |