Появление в декабре 2019 г. и последующее распространение нового патогенного вируса SARS-CoV-2 привело в настоящий момент к глобальной пандемии. В условиях чрезвычайной ситуации в области здравоохранения наиболее над`жным вариантом для разработки эффективной терапии инфицированных пациентов без промедления является пересмотр свойств уже имеющихся лекарственных препаратов.
В апрельском номере The International Journal of Antimicrobial Agents опубликованы результаты исследования французских учёных, которые на основании структурного и молекулярного моделирования объяснили, каким образом реализуется механизм действия хорошо известных противомалярийных препаратов хлорохина и гидроксихлорохина при коронавирусной инфекции.
Первый этап цикла репликации вируса, то есть прикрепление к поверхности дыхательных клеток, опосредуется шиповидным белком вируса, в связи с чем предлагается несколько потенциальных терапевтических мишеней, воздействующих на данном этапе.
Шиповидный белок вируса использует рецепторы антиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ-2) для внедрения в клетку, а также и сиаловые кислоты, связанные с поверхностными ганглиозидами клеток хозяина. Используя комбинацию подходов структурного и молекулярного моделирования, исследователи показали, что хлорохин, один из исследуемых в настоящее время препаратов для лечения SARS-CoV-2, имеет высокое сродство при связывании сиаловых кислот и ганглиозидов. Был идентифицирован новый тип ганглиозид-связывающего домена на конце N-концевого домена шиповидного белка вируса. Этот домен (аа 111-158), который полностью сохраняется среди клинических изолятов во всём мире, может улучшить прикрепление вируса к липидным плотам (или липидным рафтам микродоменам липидного биослоя клеточной мембраны, обогащённым холестерином, сфинголипидами и насыщенными фосфолипидами), и облегчить контакт с рецептором АПФ-2. Установлено, что в присутствии хлорихина (или его более активного производного гидроксихлорохина) шиповидный белок вируса уже не в состоянии связывать ганглиозиды.
Идентификация этого нового механизма действия хлорохина и гидроксихлорохина поддерживает использование этих хорошо известных противомалярийных препаратов для лечения пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, и остановки пандемии. Предложенные подходы на основании компьютерного моделирования также могут быть использованы для оценки эффективности широкого спектра «старых» и/или инновационных лекарственных препаратов, являющихся кандидатами для использования при COVID-19 до их клинической оценки.
Fantini J., Scala C.D., Chahinian H., Yahi N.
Structural and molecular modeling studies reveal a new mechanism of action of chloroquine and hydroxychloroquine against SARS-CoV-2 infection.
Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr 3:105960. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105960.
3407
коронавирус, коронавирусная инфекция, COVID-19, SARS-CoV-2, хлорохин, гидроксихлорохин, шиповидный белок вируса |