Уважаемые коллеги, ответ на вопрос про резистентность хламидий был очень обстоятельным. А как обстоит дело с антибиотикорезистентностью у других "атипичных" патогенов – микоплазм и уреаплазм?
Сотрудник НИИАХ Сообщений: 41
Уважаемый коллега,
Микоплазмы и уреаплазмы являются самыми мелкими свободно живущими прокариотами [1]. Они принадлежат к семейству Mycoplasmataceae, входящему в класс Mycoplasmatales, поэтому фактически оба микроорганизма являются микоплазмами. Семейство Mycoplasmataceae разделяется на два рода: Mycoplasma и Ureaplasma.
В настоящее время общепризнана этиологическая роль четырех основных видов микоплазм в патогенезе инфекций у человека. Mycoplasma pneumoniae является частым возбудителем респираторных инфекций, включая внебольничную пневмонию, а M. genitalium, M. hominis и Ureaplasma urealyticum вызывают инфекции мочеполового тракта, последние два возбудителя также могут быть причиной проблем со стороны репродуктивного тракта и инфекций у новорождённых [1, 2, 3, 4]. У пациентов с иммунодефицитом M. hominis и U. urealyticum вызывают артриты, характеризующиеся длительным течением (до года и более), сепсис, эндокардит, остемиелит, менингит, абсцесс головного мозга, перикардит и другие экстрагенитальные поражения [5, 6]. Роль ряда других микоплазм (M. fermentans или M. penetrans) в инфекционной патологии человека является не столь определённой [7].
Патогенные для человека микоплазмы имеет существенные биологические отличия от «типичных» бактериальных возбудителей. Специфической характеристикой микоплазм и уреаплазм, определяющей их природную резистентность к антибиотикам, является отсутствие у них клеточной стенки, в результате чего эти микроорганизмы устойчивы ко всем бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам) и гликопептидам (ванкомицину). Кроме того, микоплазмы устойчивы к полимиксину, рифампицину, сульфаниламидам, триметоприму и налидиксовой кислоте.
Данные об активности различных АМП in vitro против микоплазм и уреаплазм приведены в таблице [8, 9].
Наиболее активными антибиотиками, подавляющими рост микоплазм, являются макролиды, тетрациклины и новые фторхинолоны. Аминогликозиды обладают значительно меньшей активностью против микоплазм и не применяются в клинической практике для лечения микоплазменной инфекции, так как эти микроорганизмы часто находятся внутриклеточно.
Профили резистентности различных видов микоплазм и уреаплазм к разным макролидам и к тетрациклинам существенно различаются (см. таблицу). Тем не менее, проведено крайне мало исследований, направленных на изучение связи между показателями чувствительности in vitro и результатами клинической эффективности терапии.
Таблица. Активность различных антибиотиков против микоплазм и уреаплазм in vitro[8, 9, с изменениями]
НД - нет данных * данные по активности против штаммов, чувствительных к тетрациклину. M. hominis, резистентные к тетрациклину, имеют МПК >32 мг/л.
Среди штаммов M. pneumoniae, выделяемых при инфекциях дыхательных путей у детей и у взрослых пациентов в странах Азии (Япония, Китай) в последние годы отмечено появление и быстрое распространение резистентности к макролидам [10, 11, 12, 13, 14]. Кроме того, подобные штаммы выявлены в Европе (Франция) [15] и в США [16]. Данных о распространенности подобных штаммов в Российской Федерации нет.
Результаты молекулярно-генетических исследований выявили несколько точечных мутаций в генах р-РНК 23S субъединицы рибосомы у макролидорезистентных штаммов M. pneumoniae, поэтому в данном случае резистентность отмечается ко всем макролидам, линкозамидам и кетолидам [10, 13, 14, 15, 16]. Кроме того, в некоторых случаях резистентность к макролидам у M. pneumoniae обусловлена эффлюксом [17].
Однако, в целом (кроме Японии и Китая) резистентность у M. pneumoniae к антибиотикам не составляет проблемы — подавляющее большинство штаммов чувствительны к макролидам, не описано клинических изолятов, имеющих резистентность к тетрациклинам и фторхинолонам (однако, селектировать такие штаммы in vitro удавалось).
Достаточно сложно проводить определение чувствительности M. pneumoniae к антибиотиками «традиционными» методами (разведением в агаре или методом микроразведений), поскольку рост штаммов отмечается только после 3-5 дней культивирования. Поэтому в настоящее время исследования резистентности к макролидам у штаммов M. pneumoniae рекомендуют проводить с помощью ПЦР в режиме реального времени для выявления специфических мутаций, приводящих к резистентности к макролидам [16, 18].
С клинической точки зрения значение резистентности к макролидам у M. pneumoniae остаётся неясным. Так, в работе японских исследователей, которые одними из первых обнаружили резистентность к макролидам, отмечено, что 10 из 12 резистентных изолятов были выделены у пациентов с пневмонией [10], а 2 макролидорезистентных штамма, описанные в США [16], были выделены у 2 детей, госпитализированных по поводу тяжёлой внебольничной пневмонии, не поддающейся стандартному лечению.
Терапия урогенитальных инфекций, обусловленных микоплазмами или уреаплазмами, представляется довольно сложной и неоднозначной. Неясно, возможно ли самоизлечение при микоплазменных и уреаплазменных урогенитальных инфекциях. Не прекращаются споры по поводу патогенетической роли M. hominis и уреаплазм при урогенитальных инфекциях у человека. Так, M. hominis и U. urealyticum могут обнаруживаться у 20-75% здоровых сексуально активных молодых людей, но в некоторых исследованиях была отмечена связь U. urealyticum с острым негонококковым уретритом в 5-10% случаев данного заболевания [23].
В соответствии с существующими рекомендациями при урогенитальных инфекциях микоплазменной и уреаплазменной этиологии используются традиционные схемы терапии макролидами или тетрациклинами, принятые для лечения хламидийной инфекции [25, 26]. Однако, при терапии инфекций, вызванных M. genitalium, как макролидами, так и тетрациклинами, описаны случаи клинической и/или микробиологической неэффективности терапии [27, 28, 29, 30, 31, 32], что может приводить к хроническому или рецидивирующему течению урогенитальной инфекции [29, 30, 33, 34, 35]. Так, считается, что M. genitalium может быть причастной к развитию хронического или рецидивирующего негонококкового уретрита (НГУ) в 20-40% [34, 36], а применяющиеся на сегодняшний день режимы терапии не всегда обеспечивают эрадикацию данного микроорганизма [27, 34, 37]. В рандомизированном исследовании, проведённом у 398 мужчин с уретритом, терапия азитромицином в дозе 1 г однократно и лечение доксициклином в дозе 100 мг в течение 7 дней оказались неэффективными в 16% и в 64% случаев, соответственно, у пациентов, явившихся на контрольный осмотр [38]. Кроме того, при подобных инфекциях были выделены штаммы M. genitalium со сниженной чувствительностью к тетрациклинам [39, 40] и к макролидам in vitro[41].
Аналогично, были выделены штаммы Ureaplasma spp., резистентные к тетрациклинам [42, 43, 44], за счёт наличия гена tetM, кодирующего белок, связывающийся с рибосомами и защищающий их от действия антибиотиков данной группы [45, 46, 47, 48]. Не исключено, что частота резистентности к тетрациклинам у штаммов Ureaplasma spp., имеет значительные географические различия, а также может приводить к неэффективности терапии тетрациклинами инфекций, обусловленных уреаплазмами.
Повторные курсы антибактериальной терапии следует назначать только тем пациентам с персистирующей / рецидивирующей урогенитальной инфекцией, у которых выявляются явные симптомы или признаки инфекции при осмотре и обследовании[26]. При неэффективности терапии тетрациклинами рекомендуется лечение альтернативным антибиотиком, обычно макролидом (азитромицином или эритромицином) [26, 42]. Ещё одним эффективным препаратом в данном случае может быть моксифлоксацин [26].
Рекомендуемые схемы включают назначение азитромицина 1 раз в сутки: 500 мг в первый день, затем по 250 мг в течение четырёх последующих дней, либо эритромицина по 500 мг 4 р./сут. в течение 3 недель, либо моксифлоксацин 400 мг 1 р./сут. в течение 7-10 дней [26]. Исследований, сравнивавших эти три режима терапии, проведено не было, кроме того, ситуация может значительно отличаться в разных регионах, в зависимости от распространённости резистентности M. genitalium к тетрациклинам и макролидам.
В общем, рекомендуется не использовать макролиды при назначении повторного курса терапии пациентам с НГУ, если они получали азитромицин в дозе 1 г однократно в качестве первого курса терапии. Учитывая возможный риск возникновения резистентности после приёма однократной дозы азитромицина, некоторые эксперты рекомендуют 5-дневный курс терапии данным антибиотиком при лечении инфекции, обусловленной M. genitalium. Также следует принять во внимание недавние сообщения о случаях тяжёлых гепатотоксических реакций и синдрома Стивенса-Джонса у небольшого числа пациентов, получавших моксифлоксацин [49].
К сожалению, практически отсутствуют адекватные клинические исследования, посвящённые проблеме персистирующих или рецидивирующих урогенитальных инфекций. Приведённые выше рекомендации основаны на результатах двух небольших открытых исследований, показавших, что терапия азитромицином в дозе 500 мг в первый день лечения и по 250 мг в сутки в течение четырёх последующих дней или терапия моксифлоксацином по 400 мг в сутки в течение 10 дней обеспечивали излечение всех пациентов с уретритом [34, 31]. В одном ретроспективном исследовании было отмечено, что клиническая эффективность азитромицина при НГУ составляет 79% (при этом 1 г однократно так же эффективен, как и 5-дневный курс терапии), а моксифлоксацина (400 мг в сутки в течение 7 дней) — 100% [49]. Единственное проведённое у пациентов с хроническим НГУ рандомизированное клиническое исследование показало, что терапия эритромицином в течение 3 недель более эффективна, чем применение плацебо [51].
Соответственно, существует настоятельная потребность в проведении дальнейших клинических исследований эффективности антибактериальной терапии у пациентов с микоплазменными и уреаплазменными урогенитальными инфекциями, а также в разработке стандартизированного метода определения чувствительности данных микроорганизмов, приемлемого для рутинной практики.
В некоторых случаях, у иммунокомпрометированных пациентов отмечаются экстрагенитальные инфекции, вызванные микоплазмами и уреаплазмами со множественной резистентностью к антибактериальным препаратам. В этих случаях эрадикация патогенов может представлять серьёзную проблему и потребовать проведения длительного применения комбинации нескольких антимикробных препаратов с различным механизмом действия. Данный факт ещё раз подтверждает основную роль иммунной системы в эрадикации микоплазм, а также то, что большинство антимикробных препаратов в терапевтических концентрациях оказывают только статический эффект и не уничтожают этих микроорганизмов in vivo.
Определение чувствительности микоплазм и уреаплазм к антибиотикам in vitro также имеет объективные трудности. Сложности культивирования и медленный рост M. pneumoniae и M. genitalium определяют то, что для выявления резистентности у данных микроорганизмов обычно используют молекулярные методы. Для определения чувствительности более быстро растущих и легче культивируемых M. hominis и U. urealyticum используют методы разведения в агаре, микроразведений в бульоне и Е-тестов. В настоящее время компанией bioMérieux предложен коммерческий тест для определения чувствительности указанных микроорганизмов, основанный на принципе микроразведений в бульоне. Тем не менее, следует учитывать, что до сих пор нет единой стандартизированной и общепринятой методики определения чувствительности микоплазм к антибиотикам, что может приводить к значительным разногласиям при определении активности различных антимикробных препаратов в отношении микоплазм и уреаплазм. Более того, не установлена чёткая корреляция между значениями МПК антибиотиков in vitro и показателями микробиологической эффективности терапии микоплазменных и уреаплазменных инфекций in vivo.
Таким образом, на сегодняшний день существует крайне много «белых пятен» в наших представлениях о резистентности к антибиотикам микоплазм и уреаплазм и её значении для клинической практики, что несомненно, требует дальнейших экспериментальных и клинических исследований в данной области.
Holmes K., Sparling P., Stamm W., et al. Sexually Transmitted Diseases. 4-th Edition. McGraw-Hill. 2008.
Taylor-Robinson D: Infections due to species of Mycoplasma and Ureaplasma: an update. Clin Infect Dis 1996;23:671.
Aujard Y, Maury L, Doit C, et al. Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis infections in newborns: personal data and review of the literature. Arch Pediatr 2005;12(Suppl. 1):S12-18.
Madoff S, Hooper DC. Nongenitourinary infections caused by Mycoplasma hominis in adults. Rev Infect Dis 1988;10:602.
McMahon DK, Dummer JS, Pasculle AW, et al. Extragenital Mycoplasma hominis infections in adults. Am J Med 1990;89:275.
Ridgway GL, Bebear C, Bebear CM, Felmingham D, et al. Sub-committee on Susceptibility Testing of Intracellular and Cell-associated Pathogens of the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). Antimicrobial susceptibility testing of intracellular and cell-associated pathogens. EUCAST discussion document E.Dis 6.1 March 2001. Clin. Microbiol. Infect. 2001; 7 (12): 1-10.
Lorian V., Ed. Antibiotics in laboratory medicine. 5-th edition. Williams & Willrins, Baltimore, 2005.
Morozumi M, Hasegawa K, Kobayashi R, et al. Emergence of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae with a 23S rRNA gene mutation. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49 (6): 2302-6.
Okazaki N, Ohya H, Sasaki T. Mycoplasma pneumoniae isolated from patients with respiratory infection in Kanagawa Prefecture in 1976-2006: emergence of macrolide-resistant strains. Jpn J Infect Dis. 2007; 60 (5): 325-6.
Morozumi M, Iwata S, Hasegawa K, et al. Increased macrolide resistance of Mycoplasma pneumoniae in pediatric patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52 (1): 348-50.
Xin D, Mi Z, Han X, et al. Molecular mechanisms of macrolide resistance in clinical isolates of Mycoplasma pneumoniae from China. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53 (5): 2158-9.
Liu Y, Ye X, Zhang H, et al. Antimicrobial susceptibility of Mycoplasma pneumoniae isolates and molecular analysis of macrolide-resistant strains from Shanghai, China. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53 (5): 2160-2.
Pereyre S, Charron A, Renaudin H., et al. First report of macrolide-resistant strains and description of a novel nucleotide sequence variation in the P1 adhesin gene in Mycoplasma pneumoniae clinical strains isolated in France over 12 years. J Clin Microbiol. 2007; 45 (11): 3534-9.
Li X, Atkinson TP, Hagood J, et al. Emerging macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae in children: detection and characterization of resistant isolates. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28 (8): 693-6.
Bébéar CM, Pereyre S. Mechanisms of drug resistance in Mycoplasma pneumoniae. Curr Drug Targets Infect Disord. 2005; 5 (3): 263-71.
Wolff BJ, Thacker WL, Schwartz SB, Winchell JM. Detection of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae by real-time PCR and high-resolution melt analysis. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52 (10): 3542-9.
Shefet D, Robenshtok E, Paul M, Leibovici L. Empirical atypical coverage for inpatients with community-acquired pneumonia: systematic review of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2005; 165 (17): 1992-2000.
Mills GD, Oehley MR, Arrol B. Effectiveness of beta lactam antibiotics compared with antibiotics active against atypical pathogens in non-severe community acquired pneumonia: meta-analysis. BMJ. 2005; 330 (7489): 456.
Robenshtok E, Shefet D, Gafter-Gvili A, et al. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community acquired pneumonia in hospitalized adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (1): CD004418.
Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Тартаковский И.С. и соавт. Практические рекомендации по диагностике и лечению легионеллезной инфекции, вызываемой Legionella pneumophila серогруппы 1. Пособие для врачей. Москва, 2009 г.
Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых: Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. Москва, 2005 г.
Povlsen K, Bjornelius E, Lidbrink P, Lind I. Relationship of Ureaplasma urealyticum biovar 2 to nongonococcal urethritis. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 2002; 21 (2): 97-101.
Workowski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006. MMWR Recomm Rep 2006; 55: 1-94.
Shahmanesh M., Moi H., Lassau F., Janier M., et al. 2009 European Guideline on the management of non-gonococcal urethritis. March 2009. Int J STD AIDS. 2009; 20 (7): 458-64.
Falk L, Fredlund H, Jensen JS. Tetracycline treatment does not eradicate Mycoplasma genitalium. Sex Transm Infect 2003; 79: 318-319.
Johannisson G, Enstrom Y, Lowhagen GB, et al. Occurrence and treatment of Mycoplasma genitalium in patients visiting STD clinics in Sweden. Int J STD AIDS 2000; 11: 324-326.
Maeda SI, Tamaki M, Kojima K, et al. Association of Mycoplasma genitalium persistence in the urethra with recurrence of nongonococcal urethritis. Sex Transm Dis 2001; 28: 472-476.
Horner P, Thomas B, Gilroy CB, Egger M, Taylor-Robinson D. Role of Mycoplasma genitalium and Ureaplasma urealyticum in acute and chronic nongonococcal urethritis. Clin Infect Dis 2001; 32: 995-1003.
Bradshaw CS, Jensen JS, Tabrizi SN, et al. Azithromycin failure in Mycoplasma genitalium urethritis. Emerg Infect Dis 2006; 12: 1149-1152.
Gambini D, Decleva I, Lupica L, Ghislanzoni M, Cusini M, Alessi E. Mycoplasma genitalium in males with nongonococcal urethritis: prevalence and clinical efficacy of eradication. Sex Transm Dis 2000; 27: 226-229.
Taylor-Robinson D, Gilroy CB, Thomas BJ, Hay PE. Mycoplasma genitalium in chronic non-gonococcal urethritis. Int J STD AIDS 2004; 15: 21-25.
Wikström A, Jensen JS. Mycoplasma genitalium: A common cause of persistent urethritis among men treated with doxycycline. Sex Transm Infect 2006; 82: 276-279.
Horner P, Thomas B, Gilroy C, Egger M, McClure M, Taylor-Robinson D. Antibodies to Chlamydia trachomatis heat-shock protein 60 kDa and detection of Mycoplasma genitalium and Ureaplasma urealyticum are associated independently with chronic nongonococcal urethritis. Sex Transm Dis 2003; 30: 129-133.
Horner P, Thomas B, Gilroy C, Egger M, Taylor-Robinson D. The role of Mycoplasma genitalium and Ureaplasma urealyticum in acute and chronic non-gonococcal urethritis. Journal of Infectious Diseases 2000.
Bjornelius E, Anagrius C, Bojs G, Carlberg H, Johannisson G, Johansson E et al. Antibiotic treatment of symptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial. Sex Transm Infect 2008; 84 (1): 72-76.
Mroczkowsky TF, Mena L, Nsuami M, Martin DH. A randomized comparison of azithromycin and doxycycline for the treatment of Mycoplasma genitalium (MG) positive urethritis. 16th Biennial Meeting of the International Society of Sexually Transmitted Disease (ISSTDR), Amsterdam, The Netherlands 2005; 304-305.
Hamasuna R, Osada Y, Jensen JS. Antibiotic susceptibility testing of Mycoplasma genitalium by TaqMan 5' nuclease real-time PCR. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4993-4998.
Hannan PC. Comparative susceptibilities of various AIDS-associated and human urogenital tract mycoplasmas and strains of Mycoplasma pneumoniae to 10 classes of antimicrobial agent in vitro. J Med Microbiol 1998; 47: 1115-1122.
Jensen JS, Bradshaw CS, Tabrizi SN, et al. Azithromycin treatment failure in Mycoplasma genitalium-positive patients with nongonococcal urethritis is associated with induced macrolide resistance. Clin Infect Dis. 2008; 47 (12): 1546-53.
Taylor-Robinson D, Bebear C. Antibiotic susceptibilities of mycoplasmas and treatment of mycoplasmal infections. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 622-630.
Evans RT, Taylor-Robinson D. The incidence of tetracycline-resistant strains of Ureaplasma urealyticum. J Antimicrob Chemother 1978; 4: 57-63.
Roberts MC, Kenny GE. Dissemination of the tetM tetracycline resistance determinant to Ureaplasma urealyticum. Antimicrob Agents Chemother 1986; 29: 350-352.
Roberts MC, Kenny GE. TetM tetracycline-resistant determinants in Ureaplasma urealyticum. Pediatr Infect Dis 1986; 5: S338-S340.
Sanchez-Pescador R, Brown JT, Roberts M, Urdea MS. Homology of the TetM with translational elongation factors: implications for potential modes of tet M-conferred tetracycline resistance. Nucleic Acids Res 1988; 16: 1218.
Roberts M. Tetracycline resistance due to ribosomal protection proteins. In: White D, Alekshun M, McDermott P, eds. Frontiers in Antibiotic Resistance: A tribute to Stuart B. Levy. Washington, DC: ASM press, 2005, pp. 19-28.
Prins JM, Koopmans RP, Prins JM, Koopmans RP. [Novel side effects of moxifloxacin: making a balanced decision again]. [Dutch]. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2008; 152 (34): 1862-1864.
Jernberg E, Moghaddam A, Moi H, Jernberg E, Moghaddam A, Moi H. Azithromycin and moxifloxacin for microbiological cure of Mycoplasma genitalium infection: an open study. International Journal of STD & AIDS 2008; 19 (10): 676-679.
Hooton T, Wong ES, Barnes RC, Roberts PL, Stamm W. Erythromycin for persistent or recurrent nongonococcal urethritis: a randomized, placebo-controlled trial. Annals of Internal Medicine 1990; 113 (1): 21-26.
