Загрузка страницы, подождите...
Антибиотики и антимикробная терапия
ТАБЛЕТКО ANTIBIOTIC.ru
Здравствуйте, гость! :: Сегодня: Четверг, 28 марта 2024 г. English page English 
 Главная страница :: Вход
Форумы ANTIBIOTIC.ru

Врачу :: Азитромицин в клинической практике :: Иммуномодулирующие свойства макролидов

Модерируется: webmaster, site_editor
Автор Тема: Иммуномодулирующие свойства макролидов
Anonymous
Незарегистрированный пользователь
Отправлено: 17 февраля 2010 г.
Сейчас много пишут про иммуномодулирующие свойства макролидов. Ответьте, пожалуйста, они одинаковые у всех макролидов? Обладает ли азитромицин иммуномодулирующей активностью?
stetsiouk

Сотрудник НИИАХ
Сотрудник НИИАХ
Сообщений: 41
Отправлено: 19 февраля 2010 г.
Об иммуномодулирующих и противовоспалительных свойствах макролидов заговорили, в основном, в последнем десятилетии XX века, когда эта тема активно изучалась исследователями в различных странах мира (Япония, Франция, США, Германия и др.) и обсуждалась на специальных международных конгрессах, посвященных новым макролидам, азалидам и стрептограминам. Естественно, изучение иммуномодулирующих свойств касалось, прежде всего, широко применявшихся в то время макролидов — эритромицина, тролеандомицина, спирамицина, кларитромицина, рокситромицина. Именно поэтому в обзоре, опубликованном в журнале «Антибиотики и химиотерапия» в 1999 г., указано, что экспериментальные и клинические данные, касающиеся иммуномодулирующих свойств азитромицина «отсутствуют» [1] — ведь этот препарат появился на рынке в США только в 1991 г, а в России зарегистрирован с 1994 г.

Исследования противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств азитромицина были проведены позднее — в начале XХI века [2, 3, 4, 5, 6] и включали как эксперименты ex vivo, так и клинические исследования, в частности у пациентов с муковисцидозом. В эксперименте на здоровых добровольцах, которые принимали азитромицин в дозе 500 мг в сутки в течение трех дней, было продемонстрировано уникальное двухфазное действие препарата [2]. Первая фаза иммуномодулирующего действия азитромицина заключается в стимуляции дегрануляции нейтрофилов и усилении окислительного взрыва, что оптимизирует защитные функции иммунной системы. Вторая фаза действия азитромицина начинается по мере эрадикации бактерий и сопровождается уменьшением продукции ИЛ-8 и стимуляцией апоптоза нейтрофилов, что обеспечивает уменьшение выраженности воспалительной реакции.

В более позднем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном у пациентов с ХОБЛ, получавших азитромицин в дозе 500 мг в сутки в течение 3 дней, отмечено аналогичное изменение определенных иммунологических параметров [6]. На 3-й день лечения у пациентов, получавших азитромицин, выявлено транзиторное повышение концентрации нитритов и нитратов в сыворотке крови и тенденция к усилению окислительного взрыва. В последующем отмечено снижение числа циркулирующих лейкоцитов и концентрации острофазовых белков (СРБ, растворимого Е-селектина и лактоферрина) и уровня ИЛ-8 по сравнению с плацебо [6]. Выявленные изменения иммунологических параметров служат дополнительным подтверждением наличия у азитромицина собственной противовоспалительной активности.

Благоприятное влияние азитромицина на течение заболевания у пациентов с муковисцидозом обусловлено несколькими эффектами. Известно, что одним факторов, приводящих к патологическим проявлениям, характерным для муковисцидоза, является состояние гипервоспаления, при этом отмечается как постоянное повышение «базового» уровня интенсивности воспалительных реакций в легких, так и усиление индуцированного воспалительного ответа. В исследовании на модели муковисцидоза у мышей показано, что азитромицин способствует нормализации интенсивности спонтанных и индуцированных воспалительных реакций в легочной ткани [7]. Противовоспалительные эффекты азитромицина при муковисцидозе продемонстрированы и в ряде других исследований [8, 9, 10]. Азитромицин вызывает достоверное (р<0,05) уменьшение секреции ФНО-α на 45% [8]. Кроме того, обнаружено, что азитромицин приводит к уменьшению экспрессии провоспалительного цитокина — интерлейкина IL-8 на 40% [9] и к достоверному снижению активности двух ключевых провоспалительных факторов транскрипции NF-kB и AP-1 на 50% (p=0,01) и 70% (p=0,0017), соответственно [9]. Таким образом, одним из возможных механизмов противовоспалительного действия азитромицина является подавление экспрессии провоспалительных генов. И, наконец, азитромицин вызывает снижение активности глютатион-S-трансферазы (на 25-40%), что позволяет предположить наличие у данного макролида антиоксидантных свойств [10].

Известно, что при муковисцидозе происходит колонизация дыхательных путей синегнойной палочкой, продуцирующей альгинат, который способствует образованию биопленок [11]. Предполагается, что макролиды, в том числе и азитромицин, с одной стороны, препятствуют адгезии Р. аеruginosa к слизистой оболочке, а, с другой стороны, нарушают продукцию альгината, подавляя образование биопленок синегнойной палочкой и облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами [5, 11, 12].

Также показано, что азитромицин может вызывать угнетение продукции факторов вирулентности у P. aeruginosa. Оказалось, что азитромицин способен подавлять у синегнойной палочки межклеточную сигнальную систему кворум-сенсинга (quorum sensing) — механизма, который следит за плотностью клеток бактериальной популяции и отвечает за контроль продукции многих внеклеточных факторов патогенности, что обеспечивает бактериям преодоление защитных сил макроорганизма при инфекции [12, 13]. В результате подавления кворум-сенсинга снижалась продукция факторов вирулентности бактерий, кроме того, ухудшалась ответная реакция микроорганизмов на оксидативный стресс. Помимо этого, под воздействием азитромицина уменьшалась подвижность P. aeruginosa, что, возможно, и приводило к нарушению формирования биоплёнки, отмеченному в более ранних исследованиях [13].

В настоящее время проведено достаточное число исследований у пациентов с муковисцидозом, доказавших, что применение азитромицина значительно уменьшает воспаление и улучшает легочную функцию и качество жизни больных [11, 15, 16, 17]. Большинство исследований были суммированы в специальном Кокрановском систематическом обзоре, целью которого было тестирование гипотезы о том, что макролиды способны улучшать клиническое состояние пациентов с муковисцидозом по сравнению с другими антибиотиками или плацебо и, кроме того, характеризуются отсутствием выраженных нежелательных реакций. Как оказалось, применение азитромицина ведет к статистически значимому улучшению функции внешнего дыхания (по показателям объема форсированного выдоха за 1 секунду — ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких — ФЖЕЛ) [18]. Необходимым условием получения клинического эффекта является длительное назначение азитромицина [19].

В еще одном клиническом исследовании длительного применения азитромицина у пациентов с муковисцидозом была высказана интересная гипотеза о способности азитромицина стимулировать экспрессию белка, связанного с множественной лекарственной устойчивостью (multidrug resistance-associated protein — MRP) [20]. Этот белок является гомологичным трансмембранному регулятору муковисцидоза и может замещать его функции, т.е. влиять на транспорт хлоридов. Таким образом, усиление экспрессии MRP под воздействием азитромицина может приводить к восстановлению секреции ионов хлора, нарушение которой является одним из патогенетических дефектов при муковисцидозе [20].

Характерными факторами патогенеза не только муковисцидоза, но и других хронических заболеваний легких (хронический бронхит, диффузный панбронхиолит, бронхоэктатическая болезнь) являются хроническая бактериальная инфекция и обструкция дыхательных путей слизью, поддерживающие друг друга. P. aeruginosa является одним из наиболее частых возбудителей хронической легочной инфекции, и система кворум-сенсинга синегнойной палочки вносит существенный вклад в патогенез указанных заболеваний. Одна из основных сигнальных молекул кворум-сенсинга 3O-C12-HSL не только регулирует вирулентность бактерий и влияет на иммунный ответ, но и стимулирует продукцию основного белка слизи — MUC5AC [21]. В исследовании японских авторов [21] продемонстрирована способность азитромицина уменьшать продукцию слизи за счет подавления системы кворус-сенсинга синегнойной палочки.

Как оказалось, в патогенезе хронических болезней легких есть еще ряд общих особенностей, что делает перспективным применение азитромицина не только при муковисцидозе и диффузном панбронхиолите, но и у пациентов с ХОБЛ. В частности, было показано, что азитромицин способствует поддержанию целостности эпителиального барьера дыхательных путей [22, 23]. Это свойство азитромицина не связано с его антимикробной активностью, а обусловлено повышением электрического сопротивления бронхиального эпителия, что препятствует более глубокой инвазии бактерий и распространению инфекционного процесса [22, 23]. Подобный эффект не был выявлен у пенициллина и у эритромицина [22].

Кроме того, при ХОБЛ отмечается усиление апоптоза клеток эпителия дыхательных путей в сочетании с нарушенным фагоцитозом альвеолярными макрофагами. Указанные нарушения способствуют поддержанию воспалительного процесса и прогрессированию заболевания. Оказалось, что азитромицин, достигая высоких концентраций в альвеолярных макрофагах усиливает их способность к фагоцитозу нежизнеспособных клеток бронхиального эпителия и нейтрофилов на 68% и 38%, соответственно [24]. Кроме того, при применении в высоких дозах азитромицин вызывал уменьшение продукции провоспалительных цитокинов [24, 25]. Более того, отмечена также способность азитромицина уменьшать проявления апоптоза клеток бронхиального эпителия [25].

Таким образом, азитромицин способствует усилению уничтожения бактерий в острую фазу бактериальных инфекций дыхательных путей за счет стимуляции нейтрофилов. При длительном применении препарат проявляет противовоспалительное действие и оказывает целый ряд других благоприятных патогенетических эффектов при хронической воспалительной и инфекционной легочной патологии, что улучшает течение заболевания и качество жизни пациентов, несмотря на отсутствие эрадикации патогенов, в частности синегнойной палочки. Перспективы клинического применения азитромицина при лечении пациентов с ХОБЛ и влияния данной терапии на течение и прогноз заболевания требуют дальнейшего изучения [26].

Еще одно перспективное направление для изучения иммуномодулирующих эффектов азитромицина открывают результаты исследований на моделях септического шока у животных [27], которые продемонстрировали достоверное улучшение показателей маркеров воспаления и уменьшение летальности в группе, получавшей азитромицин. Не исключено, что противовоспалительные эффекты азитромицина могут оказаться полезными при лечении бактериального сепсиса.

Как Вы видите, описанные выше разнообразные благоприятные эффекты азитромицина еще до конца не исследованы. Особый интерес представляет изучение клинического значения выявленных in vitro, ex vivo и на животных моделях неантибактериальных свойств азитромицина и их практического использования в лечении различной патологии человека.

Литература:
  1. Самсыгина Г.А. Макролиды и фагоцитоз. Антибиотики и химиотерапия. 1999; 2: 33-36.
    http://nature.web.ru/db/msg.html?mid=1177625&uri=index.html
  2. Culić O, Eraković V, Cepelak I, et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects. Eur J Pharmacol. 2002; 450 (3): 277-289.
  3. Equi A., Balfour-Lynn I.M., Bush A., et al. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial. Lancet. 2002; 360: 978-84.
  4. Wolter J., Seeney S., Bell S., et al. Effect of long term treatment with azithromycin on disease parameters in cystic fibrosis: a randomised trial. Thorax. 2002; 57: 212-6.
  5. Saiman L., Marshall B.C., Mayer-Hamblett N., et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association. 2003; 290: 1749-56.
  6. Parnham MJ, Culić O, Eraković V, et al. Modulation of neutrophil and inflammation markers in chronic obstructive pulmonary disease by short-term azithromycin treatment. Eur J Pharmacol. 2005; 517 (1-2): 132-43.
  7. Legssyer R, Huaux F, Lebacq J, et al. Azithromycin reduces spontaneous and induced inflammation in DeltaF508 cystic fibrosis mice. Respir Res 2006, 7:134.
  8. Cigana C, Assael BM, Melotti P. Azithromycin selectively reduces tumor necrosis factor alpha levels in cystic fibrosis airway epithelial cells. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51 (3): 975-81.
  9. Cigana C, Nicolis E, Pasetto M, et al. Anti-inflammatory effects of azithromycin in cystic fibrosis airway epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 350 (4): 977-82.
  10. Bergamini G, Cigana C, Sorio C, et al. Effects of azithromycin on glutathione S-transferases in cystic fibrosis airway cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009; 41 (2): 199-206.
  11. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе. Медицинская генетика 2004; 9: 398-412.
  12. Hoffmann N, Lee B, Hentzer M, et al. Azithromycin blocks quorum sensing and alginate polymer formation and increases the sensitivity to serum and stationary-growth-phase killing of Pseudomonas aeruginosa and attenuates chronic P. aeruginosa lung infection in Cftr(-/-) mice. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51 (10): 3677-87.
  13. Nalca Y., Jansch L., Bredenbruch F., et al. Quorum-sensing antagonistic activities of azithromycin in Pseudomonas aeruginosa PAO1: a global approach. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50 (5): 1680-8.
  14. Maiz Carro L., Canton Moreno R. Azithromycin therapy in cystic fibrosis. Med Clin (Barc). 2004; 122 (8): 311-316.
  15. Beringer P., Huynh K.M., Kriengkauykiat J., et al. Absolute bioavailability and intracellular pharmacokinetics of azithromycin in patients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (12): 5013-5017.
  16. Власова А.В., Ашерова И.К. Влияние длительной терапии азитромицином в субингибирующей дозе на развитие повторных обострений хронического бронхита, показатели функции внешнего дыхания, нутритивный статус и микробиологический спектр мокроты у детей, больных муковисцидозом в течение двух лет. VII Национальный конгресс по муковисцидозу. Воронеж, 5-6 апреля, 2005. Сборник статей и тезисов: C. 35-36.
  17. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. с соавт. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей. Пульмонология 2001; 3: 41-45.
  18. Southern KW, Barker PM, Solis A Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2004;,2: CD002203.
  19. Carr R.R., Nahata M. C. Azithromycin for improving pulmonary function in cystic fibrosis. Ann Pharmacother 2004; 38 (9): 1520-1524.
  20. Pradal U, Delmarco A, Morganti M, et al. Long-term azithromycin in cystic fibrosis: another possible mechanism of action? J Chemother 2005, 17:393-400.
  21. Imamura Y, Yanagihara K, Mizuta Y, et al. Azithromycin inhibits MUC5AC production induced by the Pseudomonas aeruginosa autoinducer N-(3-Oxododecanoyl) homoserine lactone in NCI-H292 Cells. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:3457-3461.
  22. Asgrimsson V, Gudjonsson T, Gudmundsson GH, Baldursson O. Novel effects of azithromycin on tight junction proteins in human airway epithelia. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:1805-1812.
  23. Halldorsson S, Gudjonsson T, Gottfredsson M, et al. Azithromycin maintains airway epithelial integrity during Pseudomonas aeruginosa infection. Am J Respir Cell Mol Biol. 2010; 42 (1): 62-8.
  24. Hodge S, Hodge G, Brozyna S, et al. Azithromycin increases phagocytosis of apoptotic bronchial epithelial cells by alveolar macrophages. Eur Respir J 2006, 28:486-495.
  25. Hodge S, Hodge G, Jersmann H, et al. Azithromycin improves macrophage phagocytic function and expression of mannose receptor in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178 (2): 139-48.
  26. Parnham MJ. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections. Curr Opin Infect Dis. 2005 Apr;18(2):125-31.
  27. Ivetić Tkalcević V, Bosnjak B, Hrvacić B, et al. Anti-inflammatory activity of azithromycin attenuates the effects of lipopolysaccharide administration in mice. Eur J Pharmacol. 2006; 539 (1-2): 131-8.
 
С уважением,
ассистент кафедры клинической фармакологии СГМА,
ст.н.с. НИИ антимикробной химиотерапии
к.м.н. О.У. Стецюк


Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии Лаборатория НИИ антимикробной химиотерапии СГМА Научно-методический центр по мониторингу антибиотикорезистентности Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Кафедра клинической фармакологии СГМА Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии Кокрановское сотрудничество
Рейтинг@Mail.ru
© 2000-2020 НИИАХ ФГБОУ ВО СГМУ  antibiotic.ru@gmail.com