Уважаемые коллеги,
Подскажите, пожалуйста, появились ли какие-нибудь новые данные о роли бактериальных биопленок при различных инфекциях, а также механизме действия и возможностях применения азитромицина для лечения инфекций, связанных с биопленками?
Сотрудник НИИАХ Сообщений: 41
Действительно, в настоящее время в понимании патогенеза различных инфекционных заболеваний всё большую популярность приобретает концепция бактериальных биоплёнок. Впервые о роли бактериальных биоплёнок при различных инфекциях заговорили более 25 лет назад. В настоящее время считается, что более 65% всех инфекционных заболеваний обусловлены микроорганизмами, существующими в форме биоплёнок [1]. К числу заболеваний, связанных с присутствием биоплёнок, относятся инфекции мочевых путей (вызванные E. coli и другими бактериями), мочекаменная болезнь, катетер-ассоциированные инфекции кровотока — КАИК (золотистый и коагулазонегативные стафилококки, другие бактерии и грибы рода Candida), стоматологические проблемы (зубной камень, кариес, гингивит), хронический простатит, инфекции среднего уха у детей (обусловленные, например, Haemophilus influenzae), хронический синусит, хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), муковисцидоз, инфекционный эндокардит, хронический остеомиелит, инфекции протезированных клапанов и суставов и т.д. [2].
Бактериальные биоплёнки — это высокоупорядоченные сообщества бактерий, формирующиеся на биологических или искусственных поверхностях в результате адгезии, роста и размножения микроорганизмов и образования полисахаридного внеклеточного матрикса. Бактерии в составе биоплёнок отличаются значительно более высокой устойчивостью к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды, в том числе антимикробных препаратов [3]. В процессе своего существования бактериальные биоплёнки способны периодически высвобождать планктонные формы бактерий, что служит источником поддержания хронического инфекционного и воспалительного процесса.
Формирование и сохранение структурной целостности бактериальной биоплёнки зависит от процесса, получившего название кворум-сенсинга (quorum sensing — «ощущение кворума»). Кворум-сенсинг означает восприятие клетками изменений среды, которые наступают при достижении бактериальной культурой некоторой пороговой численности, и реакцию на эти изменения [4]. Достаточно подробно изучены реакции кворум-сенсинга для биоплёнок, образованных Pseudomonas aeruginosa, являющейся основным патогеном у пациентов с муковисцидозом. Образование многих внеклеточных факторов вирулентности Р. aeruginosa в биоплёнке контролируется системами межклеточного взаимодействия, центральными компонентами которых служат las- и rhl-системы кворум-сенсинга, активирующие экспрессию генов в зависимости от величины плотности клеток микроорганизма. Именно воздействием на эти системы принято объяснять эффективность применения азитромицина у пациентов с муковисцидозом [5,6,7]. Однако, механизм благоприятного действия азитромицина у пациентов с хроническими инфекциями, связанными с биоплёнками, окончательно не установлен; не исключено, что иммуномодулирующие свойства данного антибиотика также способствуют подавлению хронического воспаления и связанного с ним повреждающего воздействия бактериальных патогенов на пораженные ткани [8,9].
Назначение азитромицина может оказаться полезным не только у пациентов с муковисцидозом, но и для профилактики вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП), вызванной штаммами синегнойной палочки. Так, в 2010 г. на конгрессе Американского торакального общества были представлены данные о том, что применение азитромицина в периоперационном периоде при кардиохирургических операциях у детей с врождёнными пороками сердца (ВПС) достоверно уменьшает риск развития ВАП (4,5% vs 12,2% в контрольной группе), нозокомиальных инфекций в целом (9,1% vs 30,9%), а также длительность ИВЛ, пребывания в ОРИТ и общую длительность пребывания в стационаре [10].
Полученные в экспериментальных исследованиях данные позволяют предположить, что азитромицин обладает уникальными свойствами, обеспечивающими его эффективность при инфекциях, связанных с биоплёнками. Эти свойства далеко не всегда присутствуют у других макролидных антибиотиков. Среди более чем 20 исследованных антимикробных препаратов только у азитромицина и, в меньшей степени, у кларитромицина была отмечена способность в субингибирующих концентрациях нарушать образование биоплёнки штаммами P. aeruginosa[11].
Важным респираторным патогеном, также способным формировать биоплёнки, является гемофильная палочка (H. influenzae). Показано, что формирование биоплёнок играет важную роль в патогенезе рецидивирующего и хронического среднего отита [12,13], хронического риносинусита и полипоза придаточных пазух носа [14,15], тонзиллита и аденоидита [15], прогрессирования и развития инфекционных обострений ХОБЛ [16]. В связи с этим существенный практический интерес представляют результаты экспериментальной работы Starner с соавт., продемонстрировавшие, что субингибирующие концентрации азитромицина (0,125 мг/л) препятствуют образованию биоплёнки нетипируемыми штаммами H. influenzae, а также способствуют уменьшению уже сформированной биоплёнки [17]. Наблюдаемые эффекты не зависели от чувствительности штамма гемофильной палочки к азитромицину и отмечались как у штаммов, чувствительных к данному антибиотику, так и у резистентных к нему лабораторных мутантов H. influenzae (с МПК азитромицина >64 мг/л).
Наиболее интересным фактом, обнаруженным в данной работе, является способность азитромицина вызывать уменьшение массы и толщины уже сформированной нетипируемыми штаммами H. influenzae биоплёнки. Подобный эффект не был отмечен в экспериментах с P. aeruginosa[7]. Способность азитромицина не только препятствовать образованию биоплёнки, но и вызывать её уменьшение при инфекциях, связанных с H. influenzae, даёт дополнительные основания для применения азитромицина при хронических инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов, поскольку на момент начала лечения биоплёнка во многих случаях уже сформирована. В то же время сравнительных рандомизированных контролируемых исследований, демонстрирующих клиническую эффективность азитромицина при хронических инфекциях ЛОР-органов, связанных с биоплёнками, до настоящего времени проведено не было, и режимы применения препарата для таких случаев не разработаны. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении, которые позволят оценить эффективность подобной тактики и потенциальные риски её применения, как для отдельного пациента (безопасность и переносимость), так и для общества в целом (развитие антибиотикорезистентности).
Литература:
Lewis K. Riddle of biofilm resistance. Antimicrob Agents Chermother. 2001; 45 (4), 999-1007.
Parsek MR, Singh PK. Bacterial biofilms: an emerging link to disease pathogenesis. Annu Rev Microbiol. 2003; 57: 677-701.
Aparna MS, Yadav S. Biofilms: microbes and disease. Braz J Infect Dis. 2008; 12 (6): 526-30.
Tateda K, Comte R, Pechere JC, et al. Azithromycin inhibits quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45 (6): 1930-3.
Favre-Bonte S, Kohler T, Van Delden C. Biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa: role of the C4-HSL cell-to-cell signal and inhibition by azithromycin. J Antimicrob Chemother 2003; 52:598-604.
Howe RA, Spencer RC. Macrolides for the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections? J Antimicrob Chemother. 1997; 40:153-155.
Rubin BK, Henke MO. Immunomodulatory activity and effectiveness of macrolides in chronic airway disease. Chest 2004; 125 (suppl): 70S-78S.
Huang Y-F, Liu P-Y, Pan C-Y, et al. Change of antimicrobial prophylaxis with anti-biofilm azithromycin for prevention of ventilator-associated pneumonia (VAP) in pediatric cardiac surgery. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181: A3235.
Moskowitz SM, Foster JM, Emerson J, Burns JL. Clinically feasible biofilm susceptibility assay for isolates of Pseudomonas aeruginosa from patients with cystic fibrosis. J Clin Microbiol. 2004; 42: 1915-22.
Hall-Stoodley L, Hu F Z, Gieseke A, et al. Direct detection of bacterial biofilms on the middle-ear mucosa of children with chronic otitis media. JAMA. 2006; 296 (2): 202-11.
Greiner LL, Watanabe H, Phillips NJ, et al. Nontypeable Haemophilus influenzae strain 2019 produces a biofilm containing N-acetylneuraminic acid that may mimic sialylated O-linked glycans. Infect Immun 2004; 72: 4249-4260.
Al-Mutairi D, Kilty SJ. Bacterial biofilms and the pathophysiology of chronic rhinosinusitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011; 11 (1): 18-23.
Pintucci JP, Corno S, Garotta M. Biofilms and infections of the upper respiratory tract. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010; 14 (8): 683-90.
Eldika N, Sethi S. Role of nontypeable Haemophilus influenzae in exacerbations and progression of chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 2006; 12: 118-124.
Starner TD, Shrout JD, Parsek MR, et al. Subinhibitory concentrations of azithromycin decrease nontypeable Haemophilus influenzae biofilm formation and diminish established biofilms. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52 (1): 137-45.
