Молекулы VRX-329747 и VRX-413638 являются представителями новой группы ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1, механизм действия которых отличается от такового у всех имеющихся на сегодняшний день на рынке нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.
Мутации внутри и около каталитического центра обратной транскриптазы (ОТ) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) обеспечивают резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ), тогда как изменения в гидрофобной области молекулы ОТ обеспечивают резистентность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ). В данном исследовании сообщается о новой группе ненуклеозидных ингибиторов ОТ, представленной VRX-329747 и VRX-413638.
Исследования с использованием ферментов показали, что данные вещества являются ингибиторами ОТ ВИЧ-1. Данные молекулы ингибируют резистентные как к НИОТ, так и к ННИОТ штаммы вируса. Механизм их действия отличается от такового у всех имеющихся на сегодняшний день на рынке представителей ННИОТ и НИОТ. В результате длительного (6 мес.) селективного давления на тканевую культуру вируса не произошло селекции мутаций ОТ, обеспечивающих резистентность к ННИОТ. В то же время, произошла селекция четырёх мутаций (M41L, A62T/V, V118I и M184V), которые обеспечивают резистентность к НИОТ, и двух новых мутаций (S68N и G112S) в каталитическом центре фермента. Мутация M184V, являющаяся начальной при формировании резистентности, сама по себе приводила к снижению чувствительности вируса к VRX-329747 и VRX-413638 в 2-4 раза. Требовалось накопление, по меньшей мере, ещё 2 дополнительных мутаций для формирования значительной резистентности. Произошедшая в присутствии VRX-329747 мутация M184V обеспечивала резистентность к ламивудину и эмтрицитабину, при этом штаммы сохраняли чувствительность к зидовудину, ставудину, дидеоксиинозину, абакавиру, тенофовиру и эфавиренцу.
Таким образом, VRX-329747 и VRX-413638 являются новыми ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1, которые в перспективе могут расширить перечень антиретровирусных препаратов для проведения комплексной терапии ВИЧ-инфекции.
Zhang Z, Walker M, Xu W, Shim JH, Girardet JL, Hamatake RK, Hong Z.
Novel nonnucleoside inhibitors that select nucleoside inhibitor resistance mutations in human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase.
Antimicrob Agents Chemother 2006; 50(8):2772-81.
