МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
КОМИССИЯ ПО АНТИБИОТИЧЕСКОЙ ПОЛИТИКЕ МИНЗДРАВА РФ И РАМН
НИИ УРОЛОГИИ МИНЗДРАВА РФ
НИИ АНТИМИКРОБНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ СМОЛЕНСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ НЕОСЛОЖНЕННОГО ОСТРОГО ЦИСТИТА И ПИЕЛОНЕФРИТА У ВЗРОСЛЫХ
методическое пособие
В пособии приведены основные сведения о классификации, факторах риска инфекций мочевыводящих путей; современные отечественные данные об этиологии и антибиотикорезистентности возбудителей неосложненного острого цистита и пиелонефрита. Подробно обсуждается тактика антибактериальной терапии пациентов с острым циститом и пиелонефритом: выбор антибиотика, путь введения, длительность терапии, основные ошибки при проведении терапии. Даны рекомендации по проведению профилактической антибактериальной химиотерапии рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей. Приведена сравнительная характеристика основных антибиотиков, применяемых для лечения этих инфекций.
Для врачей терапевтов, урологов, акушеров-гинекологов, клинических фармакологов.
Авторский коллектив:
Институт урологии Минздрава РФ (академик РАМН, д.м.н., профессор Н.А. Лопаткин,
И.И. Деревянко),
НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии (д.м.н., профессор Л.С. Страчунский, к.м.н. В.В. Рафальский, к.м.н. Г.К. Решедько, С.В. Сехин),
кафедра урологии Московского медико-стоматологического университета (д.м.н., проф. О.Б. Лоран),
кафедра урологии Санкт-Петербургской военно-медицинской академии (д.м.н., проф. С.Б. Петров, д.м.н. П.А. Бабкин, к.м.н., доцент Е.И. Велиев).
Контактный адрес:
В.В. Рафальский
Тел.: (0812) 611301, 611327
Факс: (0812) 611294
Эл. почта: raf@antibiotic.ru
Содержание
1. ВВЕДЕНИЕ
1.1. Классификация инфекций мочевыводящих путей.
Согласно анатомической классификации, ИМП подразделяют на инфекции нижних и верхних отделов мочевыводящих путей. К инфекции нижних мочевыводящих путей относится острый цистит (ОЦ), уретрит. К инфекциям верхних отделов острый и хронический пиелонефрит. По характеру течения инфекции мочевыводящих путей (ИМП) подразделяются на осложненные и неосложненные (рис. 1).
Рис. 1. Классификация инфекций мочевыводящих путей
Неосложненные ИМП (НИМП) возникают при отсутствии обструкции в почках и мочевыводящих путях мочекаменная болезнь, поликистоз почек, аномалии развития и расположения почек, стриктуры мочеточника, стриктуры уретры, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, доброкачественная гиперплазия предстательной железы с нарушением пассажа мочи из верхних мочевыводящих путей и т.д.), а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний.
В полной мере к НИМП относиться только ОЦ и острый пиелонефрит (ОП) у небеременных женщин, без стриктурных уропатий и неврологических нарушений.
Осложненные ИМП возникают у пациентов с различными обструктивными уропатиями, на фоне инструментальных (инвазивных) методов обследования и лечения, с серьезными сопутствующим заболеванием (сахарный диабет, нейтропения). Осложненные ИМП могут приводить к развитию тяжелых гнойно-септических осложнений, бактериурии, сепсиса.
Важность выделения осложненных и неосложненных ИМП определяется разными подходами к лечению. Необходимо учитывать, что НИМП могут протекать не только в легкой и среднетяжелой, но и в тяжелой форме, с выраженными симптомами интоксикации.
1.2. Эпидемиология.
ИМП относятся к наиболее распространенным заболеваниям, как в поликлинике, так и в стационаре. Наиболее частым проявлением неосложненной ИМП является ОЦ. Встречаемость ОЦ у женщин составляет 0,5-0,7 эпизодов заболевания на 1 женщину в год. Распространенность ОЦ в России, по расчетным данным, составляет 26-36 миллионов случаев в год. Заболеваемость ОЦ у взрослых мужчин крайне низка и составляет 6-8 эпизодов в год на 10000 мужчин в возрасте 21-50 лет.
ОП является самым частым заболеванием почек во всех возрастных группах. В целом, среди больных ОП преобладают женщины. Частота возникновения ОП значительно ниже, чем ОЦ, и составляет в России по расчетным данным 0,9-1,3 миллиона случаев ежегодно.
1.3. Факторы риска развития ИМП.
Риск развития ИМП зависит от возраста, пола пациента, наличия сопутствующих заболеваний и патологии мочевыводящих путей. У женщин риск ИМП в 30 раз выше, чем у мужчин. В возрасте от 2 до 15 лет девочки болеют ИМП в 6 раз чаще, чем мальчики, почти такое же соотношение между мужчинами и женщинами наблюдается в молодом и среднем возрасте, в то время как в пожилом возрасте ИМП чаще возникает у мужчин. Существенным фактором риска ОЦ у молодых женщин является частота половых актов и характер применяемых контрацептивов: частота возникновения ОЦ выше при использовании диафрагм и спермицидов. Во время беременности повышается риск возникновения ИМП, которые развиваются у 4-10% беременных женщин, у 25-30% рожениц выявляется бактериурия. У женщин в постменопаузальном периоде частота развития НИМП составляет 20%.
2. ЭТИОЛОГИЯ НИМП
Как правило, НИМП вызываются одним микроорганизмом. Определение в образцах нескольких бактерий объясняется нарушениями техники сбора и транспортировки материала. Наиболее частыми возбудителями являются грамотрицательные энтеробактерии, главным образом E.coli - 70-95%. Вторым по частоте выделения является S.saprophyticus (5-20% случаев НИМП), который чаще выделяется у молодых женщин. Значительно реже НИМП вызывают другие грамотрицательные бактерии (клебсиеллы, протеи, и др). В 1-2% возбудителями являются грамположительные микроорганизмы (стрептококки, энтерококки).
2.1. Чувствительность возбудителей к антибиотикам.
Возбудители НИМП, прежде всего E.coli, обладают природной (первичной) чувствительностью к многим антибиотикам, например, сульфаниламидам, тетрациклинам, хлорамфениколу, ампициллину и многим другим. Однако в настоящее время большинство бактерий приобрело устойчивость к ряду антибиотиков.
Рис. 2. Резистентность к антибиотикам штаммов E.coli, выделенных у пациенток с острым циститом в России
Исследования по изучению чувствительности возбудителей ИМП в России (рис. 2) показывают, что распространённость уропатогенных штаммов E.coli, устойчивых к ампициллину и ко-тримоксазолу, является весьма высокой и составляет 33,3% и 18,4%, соответственно. Современные фторхинолоны (ципрофлоксацин и норфлоксацин) являются наиболее активными препаратами в отношении штаммов E.coli, выделенных при ИМП. Резистентность к ним составляет 2,6%. Кроме того, ципрофлоксацин и норфлоксацин активны в отношении штаммов кишечной палочки, устойчивых к налидиксовой кислоте и пипемидиновой кислотам. В целом, основной проблемой является резистентность уропатогенов к ампициллину и ко-тримоксазолу.
3. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ЦИСТИТА И ПИЕЛОНЕФРИТА
3.1. Цели антибиотикотерапии.
Основными целями терапии НИМП являются:
быстрое купирование симптомов,
восстановление трудоспособности и социальной активности,
предупреждение осложнений,
профилактика рецидивов.
3.2. Выбор антибиотиков.
Выбор препарата в подавляющем большинстве случаев проводится эмпирически, на основе данных о преобладающих возбудителях (преимущественно E.coli), их резистентности в регионе и тяжести состояния пациента.
С учетом особенностей антибиотикорезистентности основных уропатогенов, фармакокинетики и безопасности препаратами выбора при НИМП являются фторхинолоны норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацини др. Альтернативные препараты амоксициллин/клавуланат, фосфомицин трометамол, ко-тримоксазол (табл. 2, приложение 1, приложение 2).
При выборе антибиотиков для лечения НИМП важно соизмерять возможный риск развития нежелательных реакций и тяжесть состояния пациента. Так как НИМП склонны к самоизлечению, применение препаратов, которые могут вызывать тяжелые нежелательные реакции, не может быть оправданным. Например, нельзя использовать аминогликозиды у пациентов с нетяжелыми НИМП в силу нефротоксичности этих препаратов.
3.2.1. Выбор антибиотиков для лечения НИМП у беременных.
Выбор антибиотиков у беременных зависит не только от активности препаратов, но и от их безопасности. Этим требованиям соответствуют аминопенициллины и цефалоспорины, которые могут с высокой степенью безопасности назначаться в течение всего срока беременности. При отсутствии альтернативы у беременных возможно назначение ко-тримоксазола и нитрофурантоина.
3.3. Путь введения антибиотиков.
При НИМП предпочтительным является пероральный путь введения. Необходимо учитывать фармакокинетику антибиотика и использовать препараты, позволяющие обеспечить высокие (выше МПК возбудителя) концентрации в моче при приеме 1-2 раза в сутки. Антибиотики с длительным периодом полувыведения могут назначаться 1-2 раза в сутки, тем самым, повышая комплаентность пациентов. Парентеральное введение антибиотиков используется при тяжелом течении острого пиелонефрита, невозможности приема препаратов внутрь.
3.4. Длительность терапии
3.4.1. Острый цистит.
Основным критерием выбора продолжительности антибиотикотерапии является наличие или отсутствие факторов риска (табл. 1). При отсутствии факторов риска проводится 3-5 дневный курс, а при выявлении факторов риска рационально использовать 7-дневный курс терапии.
Проведение коротких курсов (3-5 дней) антибиотикотерапии у пациентов с ОЦ высокоэффективно. Удлинение курса назначения антибиотика не приводит к существенному повышению эффективности, но может повысить риск развития нежелательных реакций. В течение первых 2-3 дней терапии может не отмечаться купирования симптомов, в связи с этим необходимо объяснять пациентам особенности течения острого цистита.
Таблица 1. Противопоказания к проведению терапии острого цистита короткими (3-5 дней) курсами
Беременность,
Возраст > 65 лет,
ИМП у мужчин,
Длительность сохранения симптомов > 7 дней,
Рецидив инфекции,
Использование диафрагм и спермицидов,
Сахарный диабет.
Лечение одной дозой препарата в целом менее эффективно, чем коротким курсом, и может назначаться только пациентам без факторов риска. В этом случае необходимо использовать антибиотики с достаточно длительным периодом полувыведения, например фторхинолоны фосфомицина трометамол.
Таблица 2. Режимы антибактериальной терапии неосложненных инфекций мочевыводящих путей
Заболевание |
Типичные возбудители |
Особенности пациентов |
Рекомендуемая эмпирическая терапия |
Острый неосложненный цистит у женщин |
E.coli S.saprophyticus Реже другие энтеробактерии |
Нет |
Перорально в течение 3-5 дней: фторхинолон (норфлоксацин, офлоксацин, перфлоксацин, ципрофлоксацин и др.), амоксициллин/клавуланат. Фосфомицин трометамол |
Диабет Сохранение симптомов > 7 дней Рецидив ИМП
Использование диафрагм и спермицидов Возраст > 65 лет |
Перорально в течение 7 дней: фторхинолон или амоксициллин/клавулонат |
Беременность1 |
Перорально в течение 10-14 дней: цефалоспорин, амоксициллин, нитрофурантоин, ко-тримоксазол |
Острый неосложненный пиелонефрит у женщин |
E.coli P.mirabilis K.pneumoniae |
Легкое или среднетяжелое течение, без выраженных симптомов интоксикации |
Пероральное в течение 10-14 дней: фторхинолон (норфлоксацин, офлоксацин, перфлоксацин, ципрофлоксацин) или амоксициллин/клавулонат |
Тяжелое течение, необходимость госпитализации |
Парентерально до исчезновения лихорадки: фторхинолон2, ИЗП3, цефалоспорин II-IV, акрбопенем или ампициллин + аминогликозид; затем фторхинолон перорально в течение 14 дней |
Беременность рекомендуется госпитализация |
Парентерально до исчезновения лихорадки: цефалоспорин II-III, ИЗП4, ампициллин + аминогликозид, азтреонам, ко-тримоксазол; затем перорально в течение 14 дней: амоксициллин, цефалоспорин или ко-тримоксазол. |
1 Фторхинолоны нельзя назначать. Ко-тримоксазол нельзя назначать в III триместре. Гентамицин можно использовать с осторожностью - возможно поражение VIII - черепно-мозгового нерва у плода.
2 Ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин
3 ИЗП - ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сулльбактам, тикарциллин/клавуланат)
4 амоксициллин/клавуланат |
|
3.4.2. Острый пиелонефрит.
Добиться эрадикации возбудителя при поражении паренхимы почек сложнее, чем при поверхностном поражении слизистой оболочки. Поэтому при ОП антибиотики назначаются более длительно, чем при ОЦ.
При легком и среднетяжелом течении, без выраженных симптомов интоксикации, антибиотики назначаются перорально в течение 10-14 дней. При неэффективности 14-дневного курса используют более длительное назначение антибиотиков в течение 4-6 недель (табл. 2).
При тяжелом течении ОП, наличии выраженных симптомов интоксикации необходимо парентеральное введение антибиотиков до исчезновения лихорадки. Затем возможен переход на пероральный прием антибиотика в течение 10-14 дней. При развитии рецидивов применяют профилактическое лечение в течение 6-12 месяцев.
3.5. Показания к госпитализации.
Пациенты с ОЦ и легким/среднетяжелым ОП обычно лечатся в амбулаторных условиях, и госпитализация не требуется. При тяжелом течении ОП наличии выраженных симптомов интоксикации необходима госпитализация пациента.
Рис. 3. Тактика ведения пациентов с рецидивами неосложненных инфекций мочевыводящих путей.
3.6. Профилактическое использование антибиотиков при рецидивирующих НИМП.
Пациентам с часто рецидивирующим НИМП (более 2 обострений в течение 6 месяцев, или более 3 обострений в течение года) необходимо проводить профилактическую терапию (рис. 3). Для этого используют продолжительный профилактический приём низких доз фторхинолонов, нитрофурантоина, ко-тримоксазола, или у подростков, беременных и кормящих орального цефалоспорина (например, цефалексина) (табл. 2, рис. 3). У пациентов с рецидивами НИМП, связанными с половым актом, рекомендуется однократный приём препарата после коитуса. При таком режиме профилактики снижается доза препарата, число нежелательных реакций и риск селекции резистентных штаммов.
Таблица 3. Типичные ошибки при выборе антибиотиков для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей
Назначение |
Комментарий |
Выбор препарата |
Цефалоспорины I поколения |
Недостаточно высокая активность против основных возбудителей НИМП |
Сульфаниламиды Ампициллин Амоксициллин |
Риск синдромов Стивенса-Джонсона, Лайелла
Высокий уровень резистентности уропатогенов |
Применение фторхинолонов у беременных |
Противопоказаны (риск поражения соединительной ткани у плода) |
Путь введения препарата |
Гентамицин в/м при ОЦ или нетяжелом ОП |
При ОЦ или нетяжелом течении НИМП достаточно назначения пероральных антибиотиков |
Парентеральное введение антибиотиков в амбулаторных условиях |
Современные пероральные антибиотики, например, фторхинолоны, не уступают по эффективности парентеральным препаратам |
Длительность терапии |
Длительные курсы антибиотиков при ОЦ |
При отсутствии факторов риска достаточно 3-5-дневных, а при их наличии 7-дневных курсов терапии. Увеличение продолжительности терапии существенно не влияет на эффективность лечения, но увеличивает риск нежелательных реакций. |
Применение антибиотика для лечения ОЦ в течение 1-3 дней при наличии факторов риска |
При наличии факторов риска лечение должно проводиться минимум 7 дней. |
|
При редких рецидивах НИМП и отсутствии возможности обратиться за врачебной помощью можно рекомендовать самостоятельный приём антибиотика при появлении симптомов НИМП. При этом для подтверждения элиминации возбудителя желательно бактериологическое исследование мочи через 1-2 недели после приёма препарата.
У женщин в постменопаузальном периоде антибиотики играют меньшую роль, чем у молодых. Периуретральное и интравагинальное применение гормональных кремов, содержащих эстрогены (0,5 мг/г), на ночь, в течение 2 недель, с последующим применением 2 раза в неделю, в течение нескольких месяцев, значительно снижает частоту обострений ИМП и должно быть рекомендовано до начала профилактического применения антибактерильных препаратов.
Ошибки при проведении антибиотикотерапии у пациентов с НИМП
При проведении антибактериальной терапии ИМП врачами нередко допускаются ошибки, касающиеся в первую очередь выбора препарата, пути и кратности введения, длительности терапии (табл. 3). В определенной мере избежать таких ошибок позволяет стандартизация лечения, использование алгоритмов диагностики и терапии (приложение 1).
ЛИТЕРАТУРА
- Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Неосложненные и осложненные инфекции мочеполовых путей. Принципы антибактериальной терапии. РМЖ 1997;24:1579-1589.
- Лоран О.Б. Эпидемиологические аспекты инфекций мочевыводящих путей. Материалы симпозиума: "Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных" 16 февраля 1999 г., Москва 1999. С.5-9.
- Набер К.Г. Оптимальная терапия инфекций мочевыводящих путей. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 1999; 1: 23-30.
- Страчунский Л.С. Норфлоксацин в лечении инфекций мочевыводящих путей. Материалы симпозиума: "Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных" 16 февраля 1999 г., Москва 1999. С.29-32.
- Страчунский Л.С., Рфальский В.В., Сехин С.В., Абрарова Э.Р. Практические подходы к выбору антибиотиков при неосложненных инфекциях мочевыводяших путей//Урология.-2000.- №2.- С.8-15.
- Bacheller C. D., Bernstein J. M. Urinary tract infections. Med Clin North Am. 1997;81:719-729.
- Hooton T.M., Stamm W.E. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am. 1997;11:551-581.
- Kunin K.M. Urinary tract infections: Detection, prevention, and management. Fifth edition, 1997. p.139.
Приложения
Приложение 1. Алгоритм ведения пациентов с инфекцией мочевыводящих путей.
Приложение 2. Дозы антибактериальных препаратов, для лечения НИМП.
Антибиотик |
Доза |
Терапевтическая |
Профилактическая, 1 раз в день внутрь
|
Внутрь |
Парентерально |
Амоксициллин |
0,25-0,5 г 3 раза в день |
|
|
Ампициллин |
0,25-0,5 г 4 раза в день |
0,5-1,0 г 4 раза в день |
|
Амоксициллина/клавуланат |
0,375-0,625 мг 3 раза в день |
1,2 г 3 раза в день |
|
Ампициллин/сульбактам |
|
1,5-3,0 г 4 раза в день |
|
Цефалексин |
0,5 г 4 раза в день |
|
0,125 г |
Цефаклор |
0,25-0,5 г 3 раза в день |
|
0,250 г |
Цефуроксим-натрия |
|
0,5-1,5 г 3 раза в день |
|
Цефуроксим-аксетил |
0,25-0,5 г 2 раза в день |
|
|
Цефиксим |
0,2-0,4 г 1-2 раза в день |
|
|
Цефоперазон |
|
2 г в 2-3 раза в день |
|
Цефтриаксон |
|
1-2 г 1 раз в день |
|
Цефепим |
|
1-2 г 2 раза в день |
|
Гентамицин |
|
3-5 мг/кг в день за 1 введение |
|
Нетилмицин |
|
5 мг/кг в день за 1 введение |
|
Амикацин |
|
5 мг/кг в день за 1 введение |
|
Норфлоксацин |
0,4 г 2 раза в день |
|
0,2 г |
Офлоксацин |
0,2-0,4 г 2 раза в день |
0,2-0,4 г 2 раза в день |
0,1 г |
Пефлоксацин |
0,4 г 2 раза в день |
0,4 г 2 раза в день |
0,2 г |
Ципрофлоксацин |
0,25-0,5 г 2 раза в день |
0,2-0,4 г 2 раза в день |
0,1 г |
Ко-тримоксазол |
0,96 г 2 раза в день |
0,96 г 2-3 раза в день |
0,24 г |
Нитрофурантоин |
0,1 г 4 раза в день |
|
0,05 г |
Фосфомицин трометамол |
3,0 г однократно |
|
|
|
Приложение 3. Основные антибактериальные препараты, рекомендуемые для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей.
Генерическое название |
Торговые названия, производитель, регистрационный № по РЛС-99 |
Амоксициллин |
Флемоксин солютаб®, Yamanouchi Europe B.V. (Нидерланды), № 006627 от 23.01.96 |
Хиконцил®, KRKA, d.d. (Словения), № 008312, от 23.05.97 |
Амоксициллин/клавуланат |
Аугментин®, SmithKline Beecham Consumer Healthcare (Великобритания), № 008128, от 22.01.97 |
Амоксиклав®, Lek (Словения), № 003495 от 09.11.93 |
Ампициллин |
Ампициллин, Ай-Си-Эн Томск, Ирбитский химфармзавод, Органика, № 69/612/7 |
Ампициллин/сульбактам |
Уназин®, Pfizer International Inc. (США), № 007434 от 15.04.96 |
Ко-тримоксазол |
Бисептол, Ciech-Polfa Group (Польша), № 008271 от 24.04.97 |
Септрин®, GlaxoWellcome (Великобритания), № 002569 от 27.07.92 |
Нитрофурантоин |
Фурадонин, Ай-Си-Эн Марбиофарм, Борисовский ЗМП, Ирбитский химфармзавод, Тюменский химфармзавод, № 72/270/33 |
Норфлоксацин |
Нолицин®, KRKA, d.d. (Словения), № 008045, от 01.11.96 |
Офлоксацин |
Таривид®, Hoechst (Германия), № 01374 от 31.08.87 |
Офлоксин® 200 Lechiva (Чешская республика) № 011207 от 05/07/99 |
Перфлоксацин |
Абактал®, Lek (Словения), № 01845 от 30.05.90 |
Цефаклор |
Цеклор®, Eli Lilly Vostok S.A. (Швейцария), № 008187 от 14.04.97 |
Альфацет, ICN Jugoslavija (Югославия), № 008385 от 08.01.98 |
Тарацеф, KRKA, d.d. (Словения), № 003423, от 18.10.93 |
Цефалексин |
Цефалексин, Hemofarm DD (Югославия), № 003796 от 29.03.94; Борисовский ЗМП, Гриндекс (Латвия), № 009224 от 09.12.97 |
Цефепим |
Максипим®, Bristol-Myers Squibb (США), № 009965 от 28.01.98 |
Цефоперазон |
Цефобид®, Pfizer International Inc. (США), № 003300 от 03.00.93 |
Цефтриаксон |
Роцефин®, Hoffmann-La Roche(Швейцария), № 008032 от 19.06.92 |
Лендацин®, Lek (Словения), № 002448 от 03.04.92 |
Цефуроксим аксетил |
Зиннат®, GlaxoWellcome (Великобритания), № 002875 от 25.02.93 |
Цефуроксим натрия |
Зинацеф®, GlaxoWellcome (Великобритания), № 00781 от 24.01.95 |
Ципрофлоксацин |
Ципробай®, Bayer AG (Германия), № 007319 от 26.09.96 |
Ципринол®, KRKA, d.d. (Словения), № 003423, от 18.10.93 |
Нетилмицин |
Нетромицин®, Schering-Plough (США) № 009143 от 17.02.97 |
Амикацин |
Амикин®, Bristol-Myers Squibb (США) № 009372 от 11.04.97 |
Амиуацин®, ICN Jugoslavija (Югославия), № 008266 от 22.04.97 |
Фосфомицин трометамол |
Монурал®, Zambon Group S.p.A. (Италия), № 005945 от 11.04.95 |
|
|